一种生物碱类化合物calamusineA、其制备方法、药物组合物与用途
【专利摘要】本发明公开了一种生物碱类化合物calamusineA、其制备方法、药物组合物与用途。具体而言，公开了如式I所示的化合物CalamusineA?这种化合物的制备方法，从水菖蒲根茎中制备获得。一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的式I化合物和/或药学上可接受的载体。式I化合物在制备预防、缓解或/和治疗糖尿病的药物中的应用。12式⑴
【专利说明】-种生物碱类化合物ca I amus i ne A、其制备方法、药物组合 物与用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物碱类化合物calamusine A，其制备方法，和其在制备预防和 治疗糖尿病药物中的应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 据WHO估计，1995-2025年，全球糖尿病发病率将增至3 - 5%，预计达3亿患者。糖 尿病（Diabetes Mellitus，DM)是一种常见的内分泌疾病，是因胰岛素绝对或相对不足或靶 细胞对胰岛素敏感性减低引起以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍。 可分为胰岛素依赖性糖尿病(又称I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(又称II型)，其中后者占 糖尿病患者90%以上。随着对糖尿病发病机制认识的不断深入，许多治疗糖尿病的新型药 物不断问世。I型糖尿病治疗药主要是胰岛素及其类似物。II型糖尿病口服降糖药产品主 要有5类：磺脲类、D-苯丙氨酸类胰岛素分泌促进剂、双胍类、α -葡萄糖糖苷酶抑制剂、胰 岛素增敏剂。
[0003] PPARs (peroxisome proliferators-activated receptors，过氧化物酶体增殖物 激活受体)是一类由配体激活的核转录因子，属于Π 型核受体家族。目前已发现3种亚型， 即α、β和Y。PPARy通过配体依赖性机制调控靶基因的表达，从而参与一系列的生理过 程。？?八1?￥配体有内源性和外源性配体，内源性配体如花生四烯酸、1^^4、15(1^^^2、前列腺 素 Α1、前列腺素 D2等；外源性配体如TZDs、吲哚美辛、血管紧张素 II受体阻断剂（sartans) 和WY-14643、ETYA等。PPARy通过调节相关基因的表达，在糖脂代谢、脂肪形成以及在免 疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖、高血压、癌症等的发生、发展密切相 关。以上市的用于2型糖尿病治疗的罗格列酮和吡格列酮属于PPAR γ单一受体激动剂，它 通过激活PPAR γ受体，直接解除II型糖尿病的主要病因一胰岛素抵抗，从而全面控制糖尿 病。
[0004] 与格列酮类作用于与胰岛素敏感性和血糖控制有关的PPARY受体不同的是，"他 唑类"同时作用于PPARa和PPARy。在II型糖尿病治疗中，该类PPAR双通道激动剂不 但能有效地控制血糖的异常变化，还能降低血中的甘油三酯、自由脂肪酸和低密度脂蛋白 含量，同时能升高血中高密度脂蛋白浓度，从而对II型糖尿病患者的心血管并发症具有防 治作用，实现Π 型糖尿病的全新治疗方式。关于此类药物的研发，已有很多进入临床试验， 然而尚没有已经上市的药物。
[0005] GK (glucokinase，葡萄糖激酶)是己糖激酶的一种异构酶，它是催化机体糖酵解的 第一步反应，主要作用底物是葡萄糖感受器，主要存在于肝细胞和胰腺的β细胞，对机体 葡萄糖代谢平衡有重要的作用。研究发现，糖尿病患者体内普遍尊在GK活性下降的问题。 因此，具有GK激活作用的化合物可通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重机 制来降低血糖，达到有效控制血糖和治疗糖尿病并发症的目的。目前已有该类药物进入临 床研究。
[0006] 水菖蒲（Acorus calamus L.)为天南星科(Araceae)菖蒲属（Acorus)植物，在我 国传统医学中以根茎入药，用于治疗各种神经、精神疾患，并用于治疗胃肠疾病。该植物在 印度尼西亚及美国用于糖尿病的治疗。有研究表明水菖蒲乙酸乙酯部位可以增加葡萄糖的 消耗量，具有促进胰岛素分泌作用，因而具有潜在的治疗糖尿病和心血管并发症的作用（体 重不增加)。并且水菖蒲乙酸乙酯部位具有促进脂细胞分裂的作用，类似于罗格列酮。因此， 该植物可能具有改善II型糖尿病的作用，在治疗糖尿病的药物开发方面具有光明前景。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是，提供一种新的预防、缓解或/和治疗糖尿病的药物， 即提供了一种新的化合物calamusine A。
[0008] 本发明的另一方面提供了制备化合物calamusine A的方法。
[0009] 本发明的另一方面涉及以calamusine A为有效成分的药物组合物。
[0010] 本发明的又一方面涉及calamusine A及其药物组合物在预防和/或治疗II型糖 尿病及其并发症的药物中的应用。
[0011] 发明人从水菖蒲（Acorus calamus L.)根茎中分离得到一种新的生物碱类化合物 calamusine A0
[0012] 本发明中所述化合物calamusine A的结构式表示为式（I ):
[0013]
【权利要求】
1. 如式I所示的化合物Calamusine A
2. 权利要求1化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 水菖蒲根茎粉碎成粗颗粒，以体积比为50-100%乙醇，回流提取1-4次，，每次1-3小 时，合并提取液，提取液减压浓缩得浸膏； 2) 浸膏中加适量水分散，分别以石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得石油醚部位、乙酸乙 酯部位、正丁醇部位和水部位； 3) 其乙酸乙酯部位以硅胶柱层析分离，用CH2Cl2 :Me0H(40:l，20:1，15:1，10:1,8:1,6: 1，5:1，3:1，1:1 和 0: lv/v)梯度洗脱，得 10 个部位，命名为 Et-1、Et-2、Et-3、Et-4、Et-5、 Et_6、Et_7、Et_8、Et_9、Et -IO ; 4. Et-6部分分别以硅胶、S印hadex HP-20凝胶、C180DS等填料反复分离，得化合物 Calamusine A0
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 水菖蒲根茎粉碎成粗颗粒，以每19. 8kg计以95%乙醇，120L/次回流提取3次，每次 2小时，合并提取液，提取液减压浓缩得浸膏3. Ikg ; 2) 浸膏中加适量水3L分散，分别以石油醚3LX3、乙酸乙酯3LX3、正丁醇3LX3萃取， 得石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位； 3) 其乙酸乙酯部位低温减压浓缩，得浸膏310g，然后以硅胶柱层析10. 5 X IOOcm分离， 用 CH2Cl2 :MeOH，v/v 比例依次为 40: 1，20: 1，15: 1，10: 1，8: 1，6: 1，5: 1，3: 1，1:1 和 0:1 梯度 洗脱，得 10 个部位，命名为 Et-l、Et-2、Et-3、Et-4、Et-5、Et-6、Et-7、Et-8、Et-9、Et-10 ; 4. Et-476g部分以娃胶柱层析分离，用石油醚：丙酮v/v比例依次为 7:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1和0:1梯度洗脱，得53个流分；其中流分21 - 29,共计10. 2g 进行中压C180DS层析，以含水甲醇v/v比例依次为30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100% 梯度洗脱，得24个流分；其中流分13 - 24共计2. 3g进行S印hadex LH-20凝胶层析，以 CHCl3:MeOHV/V比例依次为1:1洗脱，得14个流分；其中流分9 一 14,共计393mg进行制备液 相分离，分离条件丫1^(1)03-六<1)20\25〇111111，60%甲醇，41111/111；[11得化合物〇3131]1118；[116六1811^。
4. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1的化合物和/或药学上可 接受的载体。
5. 权利要求1的化合物在制备预防、缓解或/和治疗糖尿病的药物中的应用。
【文档编号】C07D221/18GK104211640SQ201310206910
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】于德泉, 申竹芳, 郝志友, 张庆建, 刘泉, 倪刚, 陈若芸 申请人:中国医学科学院药物研究所