专利名称：一种烯醇的拆分方法及拆分后所得晶体的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种烯醇的拆分方法及拆分后所得晶体的应用，特别涉及利用手性自发拆分法制备C-1,位手性Y-环己烯醇化合物的过程，属于手性药物中间体的制备领域。
背景技术：
在手性药物的合成与生产中，除通过不对称合成的方法得到光学纯的手性化合物夕卜，一般情况下得到的是由等量的对映异构体分子组成的外消旋体。拆分(Resolution)是将外消旋体中的两个对映异构体分开，已得到光学活性产物的方法，这也是制备光学纯对映异构体的重要途径。最早进行手性化合物拆分的是1848年巴士德在显微镜下将酒石酸的钠铵盐晶体的两个对映异构体进行分离，他使人们认识到化合物手性和拆分方法。拆分方法操作简单、实用性强、重现性好，是制备光学活性化合物及药物的最广泛应用的方法。通常，用来说明化合物光学纯度的化学术语是对映体过量值(ee值)，它表示在手性合成中，某一种特定的立体异构体的百分含量超出另一种异构体的百分含量的值。手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分法，化学拆分法)、动力学拆分法、生物拆分法及色谱拆分法。通常认为，对于一对对映异构体来讲，除了各自的旋光方向相反、强度相等外，其他物理性质应该相同，这就造成了所构成的外消旋体的物理性质完全相同。但是实际情况并不完全一样，对映异构体之间存在着相互作用的影响，而这种影响在稀溶液和气相的情况下可以忽略不计，但在固态、纯溶液、浓溶液的情况下，这种影响还是比较大的。特别是在固态条件下，由于晶态外消旋体分子之间亲和力的影响，造成了如下一些特殊的情况。I)外消旋体混合物:外消·旋混合物又称为聚集体，指两个相反构型纯异构体晶体的混合物，在结晶过程中外消·旋物的两个异构体分别各自聚结、自发地从溶液中以纯结晶的形式析出。2 )外消旋化合物:外消旋化合物指两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的结晶。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力大于同构型分子之间的亲和力，结晶时两个不同构型对映异构分子等量析出，共存于同一晶格中。3)假外消旋体:假外消旋体是外消旋化合物的一种特殊情况，在假消旋体中两种对映异构体以非等量的形式存在晶格中，形成的是一种固体溶液，也称为外消旋固体溶液。用结晶的方式进行外消旋体的分离，是手性化合物拆分的最常用也是最主要分方法。按结晶过程的不同，有直接结晶和间接结晶法。直接结晶法是利用外消旋体具有形成聚集体的性质，直接将其从溶液中结晶析出。间接结晶法是将对映异构体与光学纯的化合物形成非对应异构体，然后利用非对映异构体的溶解度差别，使其从一个异构体结晶析出。目前，除了1848年巴士德报道的在显微镜下将酒石酸的钠铵盐晶体的两个对映异构体进行分离外，还未见报道其它自发结晶拆分实例。
此前文献报道的该烯醇仅能得到两个对映异构体的混合物，这种混合物是不具有旋光活性的，因此不能用于具有光学活性的手性药物中间体合成。
发明内容
本发明的目的是为了解决烯醇消旋体混合物中两个对映异构体，因此不能用于具有光学活性的手性药物中间体合成的问题，提供一种烯醇的拆分方法及拆分后所得晶体的应用。本发明的目的是通过下述技术方案实现的。本发明的一种烯醇的拆分方法，将(± )-2_ (2-环己烯)_2，2-二苯基乙醇溶解到溶剂中；在室温下静置，结晶，即可得到两种构型不同的晶体。晶体的分子结构式分别为:
权利要求
1.一种烯醇的拆分方法，其特征在于:将(± )-2- (2-环己烯)-2，2-二苯基乙醇溶解到溶剂中；在室温下静置，结晶，即可得到两种构型不同的晶体。
2.如权利要求1所述的一种烯醇的拆分方法，其特征在于:拆分后所得晶体的分子结构式分别为:
3.如权利要求1所述的一种烯醇的拆分方法，其特征在于:所述溶剂为正己烷、石油醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶液或者乙酸乙酯与石油醚的混合溶液；乙酸乙酯:正己烷/石油醚的体积比为1:2 100。
4.如权利要求1或2所述的一种烯醇的拆分方法，其特征在于:还能够通过优先结晶的方法得到晶体；具体方法为，将(土)-2- (2-环己烯)-2，2- 二苯基乙醇溶解到溶剂中，力口入少量上述得到的(-)_(S)-1或(+)-(R)-l晶种，通过优先结晶的方法，能够快速、大量、选择性地得到(-)_⑶-1或(+)-(R)_l构型的产物。
5.一种烯醇拆分后所得晶体的应用，其特征在于:采用该晶体能够合成手性八氢苯并呋喃，其分子结构式为:
6.如权利要求5所述的，一种烯醇拆分后所得晶体的应用，其特征在于: 采用晶体合成手性八氢苯并呋喃的方法，具体步骤如下: 步骤一、将(+)-(R)_l溶解于CH2Cl2中后，加入催化剂，加入的催化剂量与(+)-(R)-l的摩尔比在10%-50%之间，回流后得到化合物(+)_(3aR，7aR)_2 ； 步骤二、将(-)-⑶-1溶解于CH2Cl2中后，加入催化剂，加入的催化剂量与(-)-⑶-1的摩尔比在10%-50%之间，回流后得到化合物(-)-(3aS, 7aS) -2 ； 采用晶体合成碘代八氢苯并呋喃的方法，具体步骤如下: 步骤一、将(+)-(R)_l溶解于CH2Cl2中后，加入碘代试剂，碘代试剂与(+)-(R)_l的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7 ° C、氩气保护下反应，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_3 ； 步骤二、将(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入碘代试剂，碘代试剂与(-)-(S)-l的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7° C、氩气保护下反应，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R)_3 ； 采用晶体合成溴代八氢苯并呋喃的方法，具体步骤如下: 步骤一、将⑴-(R)-1溶解于CH2Cl2中后，加入溴代试剂，溴代试剂与(+)-(R)_l的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7 ° C、氩气保护下反应，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_4 ； 步骤二、将(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入溴代试剂，溴代试剂与(-)-(S)-l的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7° C、氩气保护下反应，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R) -4 ； 采用晶体合成氯代八氢苯并呋喃的方法，具体步骤如下: 步骤一、将⑴-(R)-1溶解于CH2Cl2中后，加入氯代试剂，氯代试剂与⑴-(R)-1的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7 ° C、氩气保护下反应，得到(+) - (3aR, 7aS, 7S)_5 ； 步骤二、将(-)_(S)-1溶解于CH2Cl2中后，加入氯代试剂，氯代试剂与(-)-(S)-l的摩尔比为1.0 5.0，在温度为室温 -96.7° C、氩气保护下反应，得到(-)-(3aS, 7aR, 7R)-5。
7.如权利要求5所述的，一种烯醇拆分后所得晶体的应用，其特征在于:所述催化剂包括:TfOH，三氟乙酸，对甲苯磺酸(TsOH)，(R/S)-联萘酚磷酸酯；所述碘代试剂为N—碘代丁二酰亚胺(NIS);所述溴代试剂为N—溴代丁二酰亚胺(NBS);所述氯代试剂为1，3- 二氯-5，5- 二甲基乙内酰脲。
全文摘要
本发明涉及一种烯醇的拆分方法及拆分后所得晶体的应用，特别涉及利用手性自发拆分法制备C-1′位手性γ-环己烯醇化合物的过程，属于手性药物中间体的制备领域。将(±)-2-(2-环己烯)-2,2-二苯基乙醇溶解到溶剂中；在室温下静置，结晶，即可得到两种构型不同的晶体。采用晶体可合成手性八氢苯并呋喃、溴代八氢苯并呋喃、氯代八氢苯并呋喃等。结晶出的物质是光学纯的，该晶体可通过肉眼辨别，并具有镜像对称性，优化得到了最佳的自发结晶条件，产物的对映体过量值(ee值)在99%以上。
文档编号C07C33/34GK103254037SQ20131022704
公开日2013年8月21日 申请日期2013年6月8日 优先权日2013年6月8日
发明者陈甫雪, 索黑尔, 王耀锋, 张海涛 申请人:北京理工大学