一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种改进的头孢地嗪酸的制备方法，通过采用特定溶剂、控制投料比及溶剂用量、采用特殊后处理手段，将原有两步法制备合为“一锅法”制备，该方法具有产率高，产品质量好等有益效果，其进一步制备得到的头孢地嗪及头孢地嗪组合物质量均优于现有产品。
【专利说明】一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体的，本发明涉及一种高纯度头孢地嗪及其中间体 头孢地嗪酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头抱地嗪（CAS 86329-79-5, Cefodizime disodium)，由德国 Hoeschst 公司开发， 是第一个具有免疫增强功能的第三代头孢类抗生素。头孢地嗪在体外表现为对革兰阳性 菌、阴性菌均有抗菌活性，对3 -内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。与大多 数头孢类抗生素作用机理相同，头孢地嗪通过影响细菌细胞壁形成而达到抑菌作用，临床 上多用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾 炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等疾病的治疗。
[0003]
【权利要求】
1. 一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包含如下步骤： (1)将三氟化硼固体溶于有机溶剂中，投入7-ACA和MMTA，反应得到TACS反应液； ⑵向步骤⑴所得的TACS反应液中加入适量有机溶剂和极性非质子溶剂，并加入AE 活性酯，低温反应得到头孢地嗪酸反应液； (3) 向步骤（2)所得的头孢地嗪酸反应液加入水，分液后水层用不溶于水的有机溶剂 洗涤，并加酸调节pH值5-6,脱色过滤后得头孢地嗪酸溶液； (4) 向步骤（3)所得头孢地嗪酸溶液中加入极性有机溶剂，调节滤液pH值至2. 5-3. 5 结晶，过滤后得到头孢地嗪酸结晶。 所述步骤⑴中，所述有机溶剂为乙腈，甲醇，乙醇中任意一种或两种以任意比例混合 所得的混合溶剂；所述三氟化硼固体为三氟化硼乙腈络合物，三氟化硼乙醚络合物，三氟化 硼甲醇络合物一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，所述三氟化硼固体的用量以 三氟化硼固体中所含三氟化硼计与7-ACA的摩尔比为3?5:1。 所述步骤（2)中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或两种以上 以任意比例混合所得的混合溶剂，非质子性极性溶剂为DMF、DMA、二甲基亚砜、六甲基磷酰 胺、吡啶中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，非质子性极性溶剂的用量 为 0. 5 ?1. 5ml 溶剂 /g 7-ACA ; 所述步骤（4)中，所述极性有机溶剂为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种 以上以任意比例混合所得的混合溶剂，所述极性有机溶剂的体积量为7-ACA质量的3-8倍。
2. 根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1)中，7-ACA 与MMTA的摩尔比为1:1?1. 05。
3. 根据权利要求1-2任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 (1) 中所述有机溶剂与三氟化硼固体的体积-质量比为100:10?20。
4. 根据权利要求1-3任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑵中所述AE活性酯与7-ACA的摩尔比为0. 8?1. 0:1。
5. 根据权利要求1-4任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 (2) 中所述有机溶剂的量为7. 5ml溶剂/g 7-ACA。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑵中非质子性极性溶剂的用量为lml溶剂/g 7-ACA。
7. 根据权利要求1-6任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 (3) 中，分液后水层用不溶于水的有机溶剂洗涤，并加酸调节pH值5. 3?5. 8。
8. 根据权利要求1-7任意一项所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤 (4) 中极性有机溶剂的体积量为7-ACA质量的4-6倍。
9. 一种制备头孢地嗪的方法，其特征在于使用权利要求1-8任意一项所得头孢地嗪酸 为原料，其头孢地嗪制备方法包含如下步骤： (1) 头孢地嗪酸悬浮于水中，加入一定的助溶剂三乙胺，使其完全溶解； (2) 加入活性炭搅拌，过滤，滤饼用少量水洗涤； (3) 向脱色后的料液中，加入一定量的异辛酸钠丙酮溶液。 所述步骤（1)中水的用量为约2ml/g头孢地嗪酸；所述步骤（3)中异辛酸钠与头孢地 嗪酸的摩尔比为2-2. 5:1。
10. -种头孢地嗪组合物，其特征在于含有权利要求9制备得到的头孢地嗪。
【文档编号】C07D501/12GK104277053SQ201310279031
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月4日 优先权日:2013年7月4日
【发明者】杜万青, 李富军, 庞世友 申请人:山东信立泰药业有限公司