两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，特别涉及两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及其用途。具体的，本发明涉及两个如式Ⅰ和式Ⅱ所示的化合物、其制备方法，以及上述两种化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备ALDH2激动剂、制备治疗酒精中毒的药物和制备解酒药物中的应用。
【专利说明】两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，特别涉及两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002]已有的研究认为，正常成年人群少量、适量饮酒可以加速血液循环，有活血通络散寒，消除疲劳，促进睡眠等的效果。随着人们对酒需求的增加，酒精对人体健康的影响开始引起广泛的重视，过度饮酒可使人产生恶心、呕吐等不适症状，长期过量饮酒则会损害肝、胃、脾等内脏器官，造成肝硬化等疾病。酒精中毒尤其是急性酒精中毒的人数与日俱增，可引起一系列社会问题。世界卫生组织(WHO)指出:酒精中毒是当今世界范围内的第一公害。在西方国家，许多人酗酒严重，其酒精性肝病发病率高，酒精性肝硬化占各种肝硬化病因的54%-84%。国内饮酒者基数巨大，酒精中毒司空见惯，且多不就医。
[0003]饮酒时酒精主要通过胃(20% )和十二指肠(80% )吸收。当人在短时间内大量饮酒时，5分钟后血液中就会有乙醇出现；30分钟时，血液中的乙醇浓度迅速增加；在I~
1.5小时，血液中乙醇浓度达峰值；2h后，乙醇浓度开始下降；16h后血液中的乙醇基本代谢完全。进入体内的乙醇90%以上在肝脏代谢。生理条件下酒精在体内经肝脏乙醇脱氢酶(ADH)代谢为乙醛，再经乙醛脱氢酶(ALDH)的作用转化为乙酸。短时间内大量摄入乙醇时，会激活微粒体乙醇氧化酶系统(microsomal ethanol oxidizing system,ME0S)参与乙醇的代谢。乙醇经上述两种代谢途径氧化均生成乙醛，后者在ALDH的催化下进行氧化。(古今，马尧遥。中国药物 应用与监测，2010 ；7(6):371)。
[0004]乙醒脱氢酶(aldehydedehydrogenases, ALDH)是一组 NAD (P) + 依赖性酶,人体内有19种ALDH，常见的有ALDH1-ALDH4四种，ALDHl、ALDH3、ALDH4位于细胞液内，乙醛脱氢酶2 (ALDH2)位于线粒体内。根据酶活性高低把ALDH2分为两类，有活性的ALDH2记做ALDH2 * 1，活性很低或没有活性的ALDH2记做ALDH2 * 2，经调查有40%的东亚人携带突变型ALDH2 * 2的基因。ALDH2 * 2的基因为显性遗传，即不管无活性的ALDH2 * 2携带者的基因型是杂合子还是纯合子，ALDH2都没有活性或者活性较低，ALDH2基因的突变可以导致ALDH2活力的严重缺失。ALDH2基因位于染色体12q24上，包括13个外显子和12个内含子，由43437个碱基对组成，可以编码517个氨基酸。ALDH2 * I基因的第12个外显子碱基A被G替换而变成ALDH2 * 2基因，这种替换导致第504位的谷氨酸残基突变为赖氨酸(E504K)，我们把这种突变称为E487K突变，这一突变使得ALDH2酶的活性下降甚至完全丧失。根据这一突变，ALDH2基因可被分为ALDH2 * I/ * I (野生型纯合子，酶活性正常)，ALDH2 * I/ * 2 (杂合子基因型，酶活性下降30%-50% )和ALDH2 * 2/ * 2 (变异型纯合子，酶活性基本丧失)3种基因型。
[0005]近年来，对ALDH2的研究越来越深入，其在医学领域的应用价值越来越受到研究者的密切关注。ALDH2活性的提高在临床上具有重要的意义:ALDH2活性的增强可以缓解和治疗酒精中毒症状，对乙醇性肝损伤的程度有减弱作用；ALDH的活性的增强能够减弱体内的氧化应激反应，减缓动脉粥样硬化的发展，因此，提高ALDH2的活性有望成为心血管疾病治疗的突破点；ALDH2活性的提高可以降低消化道癌，胃癌及直肠癌的发病率；ALDH2活性的增强可以治疗由醛类毒性，白内障，口癌，食道癌，上消化道癌，肺癌，遗传过敏性皮炎，放射性皮炎，局部缺血性应激或者氧化性应激疾病，硝酸甘油耐受性及神经变异性疾病引起的身体机能紊乱。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及其用途。
[0007]在本发明的第一方面，发明人在药物研究的过程中，发现了一种如式I或式II所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐:
【权利要求】
1.一种如式I或式II所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐:
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤: (1)3，4-(亚甲二氧基)苯甲腈在碱金属还原剂的作用下，还原得到3，4-(亚甲二氧基)节胺; (2)3，4-(亚甲二氧基)苄胺在碱的催化下与2-呋喃甲酰氯或3-氟苯甲酰氯反应得到产物 SL-D021 和 SL-D022。
3.—种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的无机或有机盐。
4.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备ALDH2激动剂中的应用。
5.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备治疗酒精中毒的药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备解酒药物中的应用。
【文档编号】C07D407/12GK103923077SQ201310283295
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年7月5日 优先权日:2013年7月5日
【发明者】苏定冯, 刘爱军, 刘建国, 刘霞, 苏一凌, 吴波, 吕加国 申请人:高尔医药科技(上海)有限公司