丁丙诺啡类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及以下式I、式II或式III所示丁丙诺啡类似物化合物，其中在本文中定义了R1、R2、R8、R3、R3a、R3b、X、Z和Y，R1H3CO(I)OCH3OCH3(III)。本发明的化合物用于治疗由阿片类和ORL1受体的活性调节的疼痛和其它病症。
【专利说明】丁丙诺啡类似物
[0001]本申请是申请日为2009年7月30日、申请号为200980129395.2、发明名称为“丁丙诺啡类似物”(PCT/US2009/004391，进入国家阶段日期2011年I月28日)之申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及药物化学领域。其涉及具有作为阿片类受体激动剂(opioid receptoragonist)活性的新型丁丙诺啡类似物。在某些实施方案中，本发明的化合物具有作为阿片类激动剂(opioid agonist)和ORLl受体拮抗剂的双重活性。
【背景技术】
[0003]疼痛是患者寻 求医疗咨询和治疗的最常见的症状。尽管急性疼痛通常能自愈，但慢性疼痛可持续3个月或更长，并导致患者个性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化(K.M.Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicinel00-107, J.C.Bennett 和 F.Plum编，第 20 版，1996)。
[0004]对疼痛的传统治疗为施用非阿片类镇痛药(如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳或萘普生)或阿片类镇痛药(如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、氧可酮或氧吗啡酮)。
[0005]尽管术语“麻醉剂”经常用于指代阿片类药物，但该术语并非专门适用于阿片类药物。术语“麻醉剂”从希腊词“昏迷(stupor)”衍生而来，起初指代可诱导睡眠的任何药物，后来才与阿片类药物联系起来(Gutstein Howard B., Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&Gilman' sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。在法律层面上,术语“麻醉剂”是指多种具有滥用或成瘾特性的机理上不相关的物质(Gutstein Howard B.，Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&GiIman' s ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。因此,术语“麻醉剂”不只指代阿片类药物，也指代如可卡因、甲基苯丙胺、迷幻药等的药物，它们通过不同于阿片类受体的受体来发挥它们的药理学作用。此外，由于术语“麻醉剂”指代如此多样的不相关药物，它们中的许多不具有镇痛特性，因此不能假定有“麻醉剂”特性的药物必然为镇痛药。例如，如甲基苯丙胺和迷幻药的药物不是镇痛药，而且不用于治疗疼痛。
[0006]直至最近，有证据表明在中枢神经系统(CNS)中存在三种主要的阿片类受体类型，每种类型都有受体亚型。已知这些受体类型为μ、δ和K。由于阿片制剂对这些受体亲和性高且并非机体内源的，所以随后进行研究以鉴定和分离这些受体的内源配体。所鉴定出的这些配体分别为内啡肽、脑啡肽和强啡肽。另外的实验鉴定了阿片类受体样(0RL-1)受体，其与已知的受体类型高度同源。由于这些受体未显示药理学上的同源性，所以只是根据结构的原因将该新发现的受体归为阿片类受体。起初证实对μ、δ和K受体具有高亲和性的非选择性配体对ORL-1受体的亲和性低。该特性与还未发现其内源性配体的事实一起，导致0RL-1受体被归为“孤儿受体”。
[0007]随后的研究分离了 0RL-1受体的内源配体并解析了其结构。该配体痛敏肽(也称为孤菲肽FQ(OFQ))为十七氨基酸肽，其结构与阿片类肽家族成员相似。(C.Altier 等， "ORLl receptor-mediated internalization of N-type calciumchannels." Nature Neuroscience，2005，9:31)。
[0008]0RL-1受体和其内源激动剂的发现提供了发现可针对由该受体影响的疼痛治疗或其它症状而施用的新化合物的机会。
[0009]许多0RL-1/痛敏肽领域的文献提供了 0RL-1受体在脑中的激活可抑制阿片类物质介导的镇痛的证据(例如，D.Barlocco 等，"The opioid-receptor-likel (0RL-1)as a potential target for new analgesics." Eur.J.Med.Chem.,2000, 35:275 ；J.S.Mogil 等，"Orphanin FQ is a functional ant1-opioid peptide.!f Neurosc1.,1996,75:333 ；K.Lutfy 等， "Tolerance develops to the inhibitory effect oforphanin FQ on morphine-1nduced antinociception in the rat." NeuroReport,1999，10:103 ;Μ.M.Morgan 等，"Antinociceptio`n mediated by the periaqueductalgray is attenuated by orphanin FQ." NeuroReport，1997，8:3431 ;以及 J.Tian等， "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-1nducedanalgesia." NeuroReport,1997，8:497)。
[0010]越来越多的证据支持了以下观点，即0RL-1的更普遍调控作用为拮抗μ受体的作用，这可能导致在用传统阿片类制剂治疗的患者中发生μ激动剂耐受(例如，J.Tian 等， 〃 Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides，2000，21:1047 ;和 H.Ueda 等，"Enhanced Spinal NociceptinReceptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence." J.Neurosc1.，2000,20:7640)。此外，0RL-1的激活似乎对滥用数种药物(包括μ激动剂)的奖赏特性有抑制作用。
[0011]已经描述某些药物至少为0RL-1的部分激动剂(例如，丁丙诺啡(IC5。为
8.4ηΜ)、芬太奴(IC50 为约 IOOOOnM)、7-苯亚甲基纳曲酮(IC50 约 IOOOOnM) (S.Wnendt等，"Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggeredreporter gene assay." Molec.Pharmacol，1999，56:334-338)以及埃托啡(IC50 为约2000nM)(Hawkinson 等，"Opioid activity profiles indicate similarities betweenthe nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors." Eur.J.Pharmacol,2000,389:107-114))。然而，已公开丁丙诺啡对μ的效力远大于其对0RL-1的效力。
[0012]近期的数据显示丁丙诺啡的镇痛作用可通过利用0RL-1受体拮抗剂进行预处理来增强。釆用小鼠的甩尾测试，Lutfy等证实丁丙诺啡的典型铃形剂量应答曲线(其中低和高剂量几乎不诱导镇痛作用，而中间范围的剂量可产生最大的镇痛作用)被0RL-1拮抗剂J-113397的预处理所消除，并且提高了更高范围剂量的镇痛效果(K.Lutfy 等，"Buprenorphine-1nduced antinociception is mediated by mu-opioidreceptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-likereceptors." J.Neurosc1.,2003,23:10331-10337)。
[0013]最近，药理学、毒理学、疼痛治疗和麻醉学领域的一组多学科专家建议，丁丙诺啡为治疗老年患者的慢性严重疼痛的最佳阿片类药物(Pergolizzi等(2008).0pioidsand the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly:Consensus Statementof an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most OftenUsed World Health Organization step III Opioids (buprenorphine、Fentanyl、Hydromorphone>Methadone>Morphine, Oxycodone.Pain Practice8 (4):287-313)。已经发现在所研究的阿片类药物中，丁丙诺啡提供了最佳的“镇痛对副作用”特性。丁丙诺啡为治疗神经性疼痛的最有效阿片类药物。丁丙诺啡为唯一的代谢不被受损的肾功能影响的阿片类药物。丁丙诺啡是唯一的被证实对呼吸抑制有天花板效应的阿片类药物，这表明可采用更高的剂量。而且，丁丙诺啡极少可能诱导免疫抑制。专家组将丁丙诺啡增强的治疗效果归功于其独特的药理特性。
[0014]还表明丁丙诺啡在动物模型中有改善的副作用特性。一个对最近奖赏和成瘾动物模型中的数据的综述显示，与其它阿片类药物相比，丁丙诺啡有低的成瘾和依赖诱导特性(Tzschentike(2002).Behavioral pharmacology of buprenorphine,with a focus onpreclinical models of reward and addiction.Psychopharmacologyl61:1_16.)。
【发明内容】
[0015]本发明提供了可用于治疗多种病症(包括疼痛，尤其是慢性疼痛)的新型丁丙诺啡类似物化合物。更具体而言，本发明提供了以下式1、式II或式III的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物，它们对0RL-1、μ、δ和/或K阿片类受体中的一种或更多种显示出亲和性。在下文中将这些化合物统称为“本发明化合物”(在下文中将每种化合物单独地称为“本发明化合物”)。
[0016]本发明提供式I的新 化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物:
[0017]
H3OO°3
(I)
[0018]其中
[0019]R1 选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)稀基、-(C2-C12)块基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基_、((C4-C12)环烯基P(C1-C6)烷基-、-(5 至 12-兀)芳基、-(5至12-元)杂芳基以及-(3至12-元)杂环；任何其中基团任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2' -NH(C1-C6)烷基、CN 和 SH ；
[0020]R2 选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烧基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C2tl) 二环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环或-(7-至12-元)双环杂环；任何其中基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、- (C1-C6)烷基、卤代(C「C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、C( = O)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH 和 OR4 ；
[0021]R3 选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羟基(C1-C6)烷基-、c( = o)、-c(卤素)3、-ch(卤素)2和-012(卤素)；
[0022]R4 选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羟基(C1-C6)烷基'-(C3-C12)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C2tl) 二环烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20) 二环烯基、-(5-至12-兀)芳基、-(5_至12-兀)杂芳基、-(3_至12-元)杂环以及-(7-至12-元)双环杂环；
[0023]Z 为(CH2)m;
[0024]Y 为(CH2)n;
[0025]m 为整数 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0026]η 为整数 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0027]本发明还提供了式II的化合物以及其可药用盐、前药和溶剂化物:
[0028]
【权利要求】
1.式III的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物:
2.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IIIA):
3.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IIIB):
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为 (I)-(C1-C10)烷基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 _(C「C6)烷基、0H、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基，并优选R1选自甲基、乙基或异丙基，并且优选为甲基，其每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 _(C「C6)烷基、 0H、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基；或 (Ii)-(C2-C12)烯基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 _(C「C6)烷基、0H、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基，并且优选R1选自乙烯基和丙烯基，每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 ( _)、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基；或 (Iii)-(C3-C12)环烷基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 _(C「C6)烷基、0H、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基；或 (Iv)-(C4-C12)环烯基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 _(C「C6)烷基、0H、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳环、-(5-至12-元)杂环、苯基以及苄基；或 (V) ((C3-C12)环烷基P(C1-C6)烷基_，其中每个任选地被取代，并且优选R1选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基以及环己基甲基，并且优选为环丙基甲基，其中每个任选地被取代；或 (vi)-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)杂芳基,或-(3-至12-元)杂环,其中每个任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、-(5-至 12-元)碳环、_(5_ 至12-元)杂环、苯基以及苄基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中(i)R2或R8中的至少一个为-(C1-Cltl)烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、- (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且优选R2或R8中的至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戍基和己基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-(:(卤素)3、-01(卤素)2、_CH2 (卤素)、-(c「c6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基_、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 以及 COOR7 ;或 (ii)R2和R8均为-(C1-Cltl)烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6以及C00R7，并且优选R2和R8均选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C(卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iii)R2或R8中的至少一个为-(C2-C12)烯基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素K-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、0R4、C0NR5R6和C00R7，并且优选R2或R8中的至少一个选自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 0H、( = O)、卤素、- C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iv)R2或R8中的至少一个为-(C2-C12)炔基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、( = 0)、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、- (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且优选R2或R8中的至少一个为丙炔基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C(卤素)3、-ch(卤素)2、-CH2(卤素)'-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (V)R2或R8中的至少一个为-(C3-C12)环烷基，并优选为环丁基或环己基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 ( 1?素)、_ (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_ (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vi)R2和R8均为-(C3-C12)环烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vii)R2或R8中的至少一个为-(C4-C12)环烯基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素K-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Viii)R2或R8中的至少一个为-(C6-C14) 二环烷基、-(C8-CJ三环烷基、-(C7-C14) 二环烯基或-(C8-C2tl)三环烯基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、_CH2(卤素K-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (ix)R2或R8中的至少一个为-(5-至12-元)芳基，并优选为苯基或亚萘基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、轻基(C「C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C「C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7，并且优选其中(a) R2或R8中的至少一个为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = O)、SH、苯基、-C (卤素)3、-0C(卤素)3和-0(c「c6)烷基,或(b)R2或R8中的至少一个为节基,其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C「C6)烷基、0H、卤素、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、( = 0)、5!1、苯基、-(:(卤素)3、_0C(卤素)3 和-O(C1-C6)烷基；或 (χ) R2和R8均为-(5-至12-元)芳基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且优选(a) R2和R8均为苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、苯基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH，或(b) R2和R8均为苄基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-(C1-C6)烷基、0H、卤素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH ;或(Xi)R2或R8中的至少一个为((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)块基、轻基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，并且优选(a) R2或R8中的至少一个为苯基-(C1-C6)烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 (卤素K-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，或(b)R2 或 R8 中的至少一个为苄基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = 0)、卤素、-C (卤素)3、-ch(卤素)2、-CH2(卤素)'-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (Xii)R2和R8均为((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(c「c6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基_、苯基、苄基、NH2、-NH (C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，并且优选其中(a) Y、R2 和 R8一起为二苯基丙基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、(=O)、卤素、-C (卤素)3、_ch(卤素)2、-CH2 (卤素)>-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、0R4、CONR5R6和COOR7或(b) R2和R8均为苄基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Xiii)R2或R8中的至少一个为-(5-至12-元)杂芳基、-(3-至12-元)杂环，或_(7_至12-元)二环杂环，并优选为吡啶基，其中每个任选地被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中 (a)R3a或R3b中的至少一个为氢；(b) R3a和R3b均为氢；(c) R3a或R3b中的至少一个为OH ；(d)R3a或R3b中的至少一个为-(C1-C6)烷基，并且优选R3a或R3b中的至少一个选自甲基、乙基和异丙基;(e) R3a和R3b均为-(C1-C6)烷基；(f) R3a或R3b中的至少一个为-CH2 (卤素)，并且R3a或R3b中的至少一个选自 CH2F和CH2Cl。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中(a)Z为-CH2-;或(b)Z为-CH2-并且Y为-CH;或(C)Y为直接键合；或(d) Z为-CH2-并且Y为直接键合；或(e) Z为-CH2-CH2-;或(f)Y为-CH2-CH并且Z为-CH2-CH2-;或(g)Z为-CH2-CH2-并且Y为直接键合；或(h)Z为-CH2-并且 Y 为-CH2-CH ;或⑴ Z 为-CH2-CH2-并且 Y 为-CH ;或(j) Z 为-CH2-CH2-CH2-；或(k) Y 为直接键合并且 Z 为-CH2-CH2-CH2-;或(I)Y 为-CH2-CH2-CH 并且 Z 为-CH2- ； (m)Y为-CH 并且 Z 为-CH2-CH2-CH2- ; (n)Y 为-CH2-CH2-CH 并且 Z 为-CH2-CH2- ; (O)Y 为-CH2-CH并且 rL 为-CH2-CH2-CH2'
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中Z为-CH2并且Y为-CH、-CH2-CH或-CH2-CH2-QL
9.权利要求1至4中任一项的化合物，选项⑴至(iv)，其中(a)Y为-CH并且R2或R8中的至少一个为苯基；(b) Y为直接键合并且R2为苄基；(c)Y为-CH并且R2和R8均为苯基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中X为(a)(C1-C6)烷氧基，并且优选为甲氧基；或
(b)-OH。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(II):
12.权利要求11的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IIA):.R1
13.权利要求11的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IIB):
14.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式1:
15.权利要求14的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IA):
16.权利要求14的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述化合物为式(IB):
17.权利要求11至16中任一项的化合物，其中R1为任选取代的-(C1-Cltl)烷基，并且优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，优选为甲基，其中每个任选地被取代。
18.权利要求11至16中任一项的化合物，其中R1为任选取代的-(C2-C12)烯基，并且优选选自乙烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代。
19.权利要求11至16中任一项的化合物，其中R1为任选取代的((C3-C12)环烷基P(C1-C6)烷基-，并且优选选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，并优选为环丙基甲基，其中每个任选地被取代。
20.权利要求11至16中任一项的化合物，其中
(i)Z 为 CH2 ;或
(ii)Y为 CH2 ;或 (iii)不存在Y;或 (iv)Z和Y均为CH2;或 (v)R2为任选取代的-(C1-Cltl)烷基，并且优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每个任选地被取代；或 (vi)R2为任选取代的-(C2-12)烯基，并且优选选自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每个任选地被取代；或 (vii)R2为任选取代的-(C2-C12)炔基，并且优选为任选取代的丙炔基；或 (Viii)R2为任选取代的(5-至12-元)芳基，并且优选为任选取代的苯基，并且更优选R2为被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自OH、卤素、-C (卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2 ( 1?素)、- (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基-、- (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、(=O)和 OR4。
21.权利要求14至16中任一项的化合物，其中R2为任选取代的-(C3-C12)环烷基。
22.权利要求11至20中任一项的化合物，其中 (a)对于根据式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，其中R3a或R3b中的至少一个为氢；或 (b)对于根据式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3aR3b均为氢；或 (c)对于根据式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一个为OH;或 (d)对于根据式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一个为-(C1-C6)烷基，并且优选R3a或R3b中的至少一个选自甲基、乙基和异丙基；或 (e)对于根据式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一个为-CH2(卤素)，并且优选R3a或R3b中的至少一个选自CH2F和CH2Cl ;或 (f)对于根据式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3为氢；或 (g)对于根据式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3为OH;或 (h)对于根据式(III)、(IIIA)或(IIIB)的化合物，R3为-(C1-C6)烷基，并且优选R3选自甲基、乙基和异丙基；或 ⑴R3为-CH2 (卤素)，并且优选选自CH2F和CH2Cl。
23.权利要求1至22中任一项的化合物，其选自: . 7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α -(节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因； . 7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； . 22-环丙基-7 α -(节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因； .22-环丙基-7 α -(烯丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； . 22-环丙基-7 α -(炔丙氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； 及其可药用盐、前药或溶剂化物，或 . 22-环丙基-7 α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； . 22-环丙基-7 α-(4-氣节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因；.22-环丙基-7 α -((3,4- 二氯)节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因； .22-环丙基-7α-((4-三氟甲基苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-(环己基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α-((2-萘基)甲氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α -((3,4~ 二氯)节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因； .7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .71((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-((反-3-苯基丙-2-烯基)氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； 及其可药用盐、前药或溶剂化物，或 .22-环丙基-7 α-((3-甲基-苄氧基甲基-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .22-环丙基-7 α-(2-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .22-环丙基-7 α -((4-叔丁基)节氧基甲基)-6,14-内型-桥亚乙基四氧帝巴因； .22-环丙基-7 α - ((3-苯基-丙-2-烯基氧甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .22-环丙基-7 α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .22-环丙基-7 α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .22-环丙基-7 α-(环丁基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-((4-吡啶基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7α-(环丁基甲氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α-(3-甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氢蒂巴因； .7 α -(苄氧基甲基)-6，14-内型-桥亚乙基四氧东罂粟碱； . 7 α -( 二苯基甲氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -环氧-17-甲基-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； .17-环丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； . 3，6-二甲氧基-4，5α -环氧-17-甲基-7 α-(4-苯基)苄氧基甲基-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； . 17-环丙基甲基-7α -(3-吡啶基)氧甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -环氧-6 α，14α -桥亚乙基-吗啡喃； . 7 α-(4-溴)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； . 7 α - (1-萘甲氧基甲基)-17-环丙基-甲基-6-甲氧基-4, 5 α -环氧-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； .7 α - (4-甲基节氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -环氧-17-甲基-6 α，14 α -桥亚乙基-吗啡喃； .7 α -苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -环氧-8β-甲基-17-η-甲基-6α，14α-桥亚乙基-吗啡喃； 7α -(环辛烧甲基)-3,6-二甲氧基-4,5 α -环氧-17-甲基-6 α , 14 α -桥亚乙基-吗啡喃； 及其可药用盐、前药或溶剂化物。
24.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1至23中任一项的化合物，以及可药用载体或赋形剂。
25.—种在细胞中调节阿片类受体功能的方法，其包括将能够表达阿片类受体的细胞与有效量的权利要求1至23中任一项的化合物接触，其中所述化合物优选(a)调节μ阿片类受体功能；或(b)用作μ阿片类受体的激动剂。
26.权利要求25的方法，其中所述化合物调节ORL-1受体功能，并且优选所述化合物用作0RL-1受体的拮抗剂；并且更优选所述化合物具有作为μ阿片类受体激动剂以及作为0RL-1受体拮抗剂的双重活性。
27.—种制备组合物的方法，其包括将权利要求1至22中任一项的化合物或所述化合物的药用衍生物，或其可药用盐、前药或溶剂化物与可药用载体或赋形剂混合的步骤。
28.权利要求1至22中 任一项的化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述病症为疼痛。
30.权利要求1至22中任一项的化合物在制备药物中的用途，包括施用有效量的权利要求I至22中任一项的化合物，其中所述化合物的所述有效量不诱导显著的呼吸抑制，并且优选所述药物用于治疗疼痛。
【文档编号】C07D489/12GK103450206SQ201310306101
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2009年7月30日 优先权日:2008年7月30日
【发明者】唐纳德·J·凯尔, R·理查德·戈林, 玛丽安·E·丰迪图斯 申请人:普渡制药公司