沙格列汀关键中间体Ⅷ的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备沙格列汀关键中间体的新方法。以1-金刚烷甲酸为原料，经氧化、酸酐化、还原、氧化、Strecker反应、水解、脱保护基等步骤，制得沙格列汀的关键中间体Ⅷ。本方法所涉及的原料便宜易得，反应条件温和，环境友好；所得产品的光学纯度和化学纯度高，具有很好的工业化生产前景。
【专利说明】沙格列汀关键中间体Vl I I的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成【技术领域】。具体为一种高效二肤基肤酶-4值ipeptidyl Peptidase4, DPP-4)抑制剂沙格列汀关键中间体的全新合成方法。
【背景技术】
[0002] 沙格列汀（saxagliptin)百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发，并于 2009年7月31日上市的一种高效二肤基肤酶-4值ip巧tidyl P巧tidase4，DPP-4)抑制剂， 通过选择性抑制DPP-4,可W升高内源性膜高血糖素样肤-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促膜岛素释放多肤（Glucose-dependent Insulinotropic 化ptide，GI巧水平，从而调节血糖。
[0003] 进餐后GLP-I在肠道即时分泌，进而刺激膜腺产生葡萄糖依赖性膜岛素分泌，同 时抑制膜高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-I和GIP，使其 失去活性，而服用DPP-4抑制剂可W使内源性GLP-I水平升高3?4倍，有效降低糖化血红 蛋白化bAlc)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究 相继发表，一致证实了其降低化Ale、空腹血糖（FPG)、餐后血糖（PPG)水平及良好的耐受性 和安全性作用。
[0004] 沙格列汀（saxagliptin)化学名为；aS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-轻基H 环巧.3. 1. 13, 7]癸焼-1-基）己醜基]-2-氮杂双环巧.1. 0]己焼-3-膳，化学式如下：
[0005]
【权利要求】
1. 沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：关键中间体VIII
在氮原子脱保护后，以叔丁氧羰基再保护，得到关键中间体VIII， 其中，Rl为（取代）苯基、R2为羟基、烷氧基。
2. 如权利要求1所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述化合 物VII以化合物VI为原料，
在酸作用下转化为化合物VII， 其中，R1为（取代）苯基，R2为羟基、烷氧基。
3. 如权利要求2所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述化合 物VI以溶剂溶解后，加入酸，经加热、搅拌、过滤、氨水解离、浓缩氨水后得化合物VII。
4. 如权利要求2或3所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述 酸为无机酸或酸性树脂。
5. 如权利要求2所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述化合 物VI以化合物V为原料，
在碱作用下转化得化合物VI， 其中，R1为（取代）苯基、R2为羟基、烷氧基。
6. 如权利要求5所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述碱为 无机碱。
7. 如权利要求5所述的沙格列汀关键中间体VIII的制备方法，其特征在于：所述化合 物V以化合物III为原料，
【文档编号】C07C271/22GK104341320SQ201310344897
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月9日 优先权日:2013年8月9日
【发明者】彭少平, 李因强 申请人:苏州景泓生物技术有限公司