一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用，属于化学合成【技术领域】。本发明以1,3-环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，L-脯氨酸为催化剂，以水为溶剂，微波辐射下一锅高产率的制备四氢吲哚化合物。本发明中所使用的原料为非过渡金属催化剂价格低廉，大大降低合成成本，在该催化体系下反应条件温和易控，通过多米诺环化的多组分反应一步得到产物，具有实验程序绿色无污染，实验操作简单有效，产物结构多样等优点。本发明以水作为溶剂，后处理简单，对环境的污染小，不损害操作工人的身体健康，易于实现工业化生产。
【专利说明】一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用，特别是指一种用L-脯氨酸催化的通过多米诺环化反应制备四氢吲哚化合物，属于化学合成【技术领域】。
技术背景:
[0002]吲哚母核是一类重要的杂环骨架，广泛地存在于天然产物中，具有许多重要的生物活性，如抗焦虑、降压、血管扩张、抗阻胺、消炎、抗肿瘤等。尽管目前合成Π引哚化合物的方法很多，但是目前常用的方法仍具有其局限性=(I)Fischer吲哚合成法通常产率较低，易发生副反应，区域选择性较差。(2)还原环化或缩合反应常常用一些金属催化剂，后处理麻烦，环境不友好，通用性差。(3)吲哚官能化主要是在吲哚母核的I位，2位或3位，对其它位置的官能化研究相对较少。吲哚骨架取代区域的多样性和取代形式的多样性有待进一步探索。因此，发展吲哚骨架的构筑方法，实现吲哚结构的多样性、取代区域的多样性和取代形式的多样性，实现吲哚环的不同位置的官能化对于发展有机合成方法学和药物化学具有重要意义。
[0003]近年来，通过构建四氢吲哚来合成多取代吲哚化合物已经发展成为构建吲哚骨架一种重要的方法。Tu等人在微波辐射下利用烯胺酮，通过一步多组分的多米诺环化反应成功的合成出了多取代的吲哚化合物(Jiang，B.;Yi,M.S.;Shi,F.;Tu, S.J.; Pindi, S.;McDowelI, P.Chem.Commun., 2012, 48, 808.)。Masaki Arai 等人利用醋酸钠催化1，3- 二羰基化合物与硝基烯得到呋喃类化合物，进而又在130°C条件下与苄胺反应得到四氢吲哚，随后通过氧化将其转变成多取代吲哚化合物(Arai，M.;Miyauchi, Y.;Miyahara, T.; Ishikawa, T.; Saito, S.Synlett, 2009，1，122.)。另外，Andreev 等人利用块经化合物合成中间体四 氢卩引哚(Andreev, 1.A.;Belov, D.S.;Kurkin, A.V.; Yurovskaya, M.A.Eur.J.0rg.Chem.2013, 649-652.), Rueping等人利用溴代硝基烯合成了四氢卩引哚化合物(Rueping, M.; Parra, A.0rg.Lett.2010，12，5281-5283.)，两者均为合成多取代吲哚化合物提供的前提条件。因此，开展四氢吲哚化合物的合成研究对于具有药物活性的吲哚骨架的构筑具有重要的意义。
【发明内容】
:
[0004]本发明的第一方面目的是提供一种四氢吲哚化合物，其结构式如式I所示:
[0005]
O P
R1J (I
O^
R1 R4
[0006]式I
[0007]式I 中:[0008]R1为甲基或氢；
[0009]R2为芳基或杂芳基；
[0010]R3为甲基或氢；
[0011 ] R4为芳基或环烷基。
[0012]本发明的第二方面目的是提供一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:以1，3-环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，L-脯氨酸为催化剂，微波辐射下水中80°C进行反应制备四氢吲哚化合物，
[0013]本发明涉及的反应式如下:
[0014]
【权利要求】
1.一种四氢吲哚化合物，其结构如式I所示:RinJ Il Zv-Ra 式I 式I中: R1为甲基或氢； R2为芳基或杂芳基； R3为甲基或氢； R4为芳基或环烷基。
2.一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:以1，3_环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，Z-脯氨酸为催化剂，微波辐射下水中进行反应合成四氢吲哚化合物。
3.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:所述的1，3-环己二酮、硝基烯和胺物质的量比为1:1:1。
4.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:所述反应温度为80°C。
5.根据权利要求2所述的 一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:所述反应的时间为8-15分钟。
6.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:所述Z-脯氨酸催化剂的用量为底物的10 mol%。
7.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:采用一锅三组分反应合成多取代四氢吲哚酮化合物。
8.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)硝基烯化合物的制备: 在IOOml的烧瓶中，将0.0lmol芳醛、0.02mol的硝基乙烷、0.012mol醋酸铵溶于2ml醋酸中，将混合物加热到90°C搅拌过夜，TLC跟踪反应进程，待反应完成后，将混合物倒入冰水中，遂析出固体，过滤，将固体用乙醇重结晶，得到无色或黄色晶体，过滤，得到分析纯硝基烯化合物； (2)Z-脯氨酸催化的多米诺环化反应: 分别将0.5mmol步骤(I)制备的硝基烯化合物、0.5mmol的1，3-环己二酮、0.5mmol的胺，和0.05mmol的Z-脯氨酸溶于3ml的水中，在微波作用下，反应8_15分钟，TLC跟踪实验进程，待反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，通过柱层析提纯即得分析纯产品。
9.一种权利要求1所述四氢吲哚化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
【文档编号】C07D209/08GK103467356SQ201310347143
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月12日 优先权日:2013年8月12日
【发明者】齐陈泽, 张富仁, 李春梅 申请人:绍兴文理学院