5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，该方法以邻溴苯胺和苯硼酸为原料，经铃木偶联反应得到2-氨基联苯，用氯甲酸乙酯保护氨基后以叔丁醇钾作为缚酸剂，与碘甲烷进行N-甲基化反应，再经氨基脱保护和氯乙酰基化，最后经分子内傅-克环化烃基化反应得到目标产物。本发明具有工艺简单、整体收率高、生产成本低的优点，适合工业化大规模生产。
【专利说明】5-甲基-1-氨基-5H, 7H- 二苯并[b, d]氮杂环庚-6-酮的
制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及涉及医药中间体合成【技术领域】，具体涉及阿尔兹海默病潜在药物中间体5-甲基-7-氨基-5H，7H- 二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮的工业化制备方法。
【背景技术】
[0002]阿尔兹海默病(Alzheimer’ s disease, AD)是严重威胁老年人晚年生活的三大疾病之一，表现为记忆力减退及认知能力障碍等，且随年龄增长逐渐加重，医学普遍接受的观点是AP肽和其寡聚物在AD的病理学上起着重要的成因作用，研究发现，通过抑制Y-分泌酶，减少P淀粉样前体蛋白裂解以降低AP肽的生成，可有效预防和治疗AD。大量研究证明抑制Y -分泌酶是一个理想的药物靶点，第一个Y -分泌酶抑制剂是LY4115 7 5，
(S)-5-甲基-7-氨基-5H，7H- 二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮是合成该种抑制剂的关键片段，而5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮是合成(S)-5-甲基_7_氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮的关键中间体，因此，5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮的工业化合成对阿尔兹海默病潜在药物的研制和开发具有十分重要的意义。
[0003]目前，5-甲基-7-氨基-5H，7H_二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法有以下四种:
[0004]方法一:以2-氨基联苯为起始原料,经氯乙酰基化、Friedel-Crafts (付克)环化烃基化反应、N-甲基化得到产物，参考文献如下:董江涛，薛晓霞，崔燕，Y-分泌酶抑制剂 LY411575 关键中间体的合成.食品与药品，2010，12(11) ,419-421 ;Fauq A H，Simpson K，Maharvi G M，et al.A multigram chemical synthsis of the Y-secretase inhibitor LY411575and its diastereoisomers.Bioorg Med Chem Lett，2007，17 (22):6392_6395。
其化学反应式为:.
【权利要求】
1.5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于: 以邻溴苯胺和苯硼酸为原料，经铃木偶联反应得到2-氨基联苯，用氯甲酸乙酯保护氨基后以叔丁醇钾作为缚酸剂，与碘甲烷进行N-甲基化反应，再经氨基脱保护和氯乙酰基化，最后经分子内傅-克环化烃基化反应得到目标产物。
2.根据权利要求1所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于具体步骤如下:(1)铃木偶联反应:将摩尔比1:1.1?1:1.5的邻溴苯胺和苯硼酸溶于酒精，以碳酸钾为缚酸剂，于氮气保护下加热回流，加入钯催化剂，回流至反应完全，减压蒸馏除去有机溶齐IJ，萃取水层，洗涤，浓缩溶剂至干，得油状物，即2-氨基联苯；(2)氨基保护反应:取步骤(I)所得油状物溶于有机溶剂，加入缚酸剂，保持温度0°C 以下逐渐滴加所述油状物1.1?1.2倍摩尔量的氯甲酸乙酯，加毕后室温搅拌过夜，萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得油状物，即2-乙氧羰基氨基联苯；(3)N-甲基化:取步骤(2)所得油状物溶于四氢呋喃，降温至O?5°C，加入缚酸剂叔丁醇钾，再逐渐滴加所述油状物1.5?1.6倍摩尔量的碘甲烷，于5?10°C反应I?3h，反应完毕，加水，萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得油状物，即N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯;(4)氨基脱保护:取步骤(3)所得油状物溶于乙二醇，以氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸齐U，加入所述油状物4.0?4.2倍摩尔量的水合肼，加热回流2?4h，反应完毕，冷却，加水， 萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得红色油状物，即2-甲氨基联苯；(5)氯乙酰基化反应:取步骤(4)所得红色油状物溶于二氯甲烷，加入缚酸剂三乙胺， 降温至10°C以下逐渐滴加所述红色油状物1.2?1.3倍摩尔量的氯乙酰氯，加毕后室温搅拌过夜，水洗，有机相干燥浓缩，加石油醚洗涤，过滤，得褐色固体，即N-甲基-2-氯乙酰氨基联苯;(6)傅-克环化烃基化反应:取步骤(5)所得褐色固体，按1:3的摩尔比与三氯化铝混合，升温至130?140°C反应3?4h，反应完毕，冷却，加水，萃取水层，抽滤，浓缩，升温回流至固体全溶，自然降温，降温过程中滴加石油醚至有少量固体析出，停止滴加，降温后过滤， 洗涤滤饼，烘干，得类白色固体，即5-甲基-7-氨基-5H，7H- 二苯并[b，d]氮杂环庚-6-酮终产物。
3.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(I)所述碳酸钾的摩尔量为所述邻溴苯胺的2.5?3.5倍。
4.根据权利要求2所述5 - 甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(I)所述钯催化剂包括二三苯基磷二氯化钯或四三苯基磷钯，其使用量为所述邻溴苯胺摩尔量的万分之五到千分之五。
5.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃-水体系或1，4_ 二氧六环-水体系。
6.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，其摩尔量为所述 2-氨基联苯的1.2?2.0倍。
7.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(3)所述叔丁醇钾的摩尔量为所述2-乙氧羰基氨基联苯的1.3?2.0 倍。
8.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(4)所述氢氧化钠及氢氧化钾的摩尔量为所述N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯的20?30倍。
9.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(5)所述三乙胺的摩尔量为所述2-甲氨基联苯的1.5?3倍。
10.根据权利 要求2所述5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂环庚_6_酮的制备方法，其特征在于:步骤(6)所述抽滤中用硅藻土作为助滤剂。
【文档编号】C07D223/18GK103435549SQ201310354172
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月14日 优先权日:2013年8月14日
【发明者】陈雪松, 吴君 申请人:无锡惠飞生物医药技术有限公司