6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明涉及6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法。本发明先用磺酰基将氨基保护起来，再利用pictet-Spengler环合，然后脱保护，成盐，得到了6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。解决了关环的问题，相比pictet-Spengler原型反应，N-磺酰基的pictet-Spengler反应能够更加高效，更加温和的得到四氢异喹啉化合物。本发明脱磺酰基和成盐酸盐为一步反应，减少了操作步骤；本发明对设备及反应条件，要求相对较低，操作简单，反应条件温和，适合工业化大规模生产；本发明所用的原材料及试剂，采用原料易得，价格便宜，产品成本相对较低。
【专利说明】6,7-二氟-1-甲基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方
法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种6，7- 二氟-1-甲基-1，2，3，4_四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，它属于有机化学领域，也属于药物化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002]四氢异喹啉衍生物除了用于制造高效杀虫剂、彩色影片与染料等，还具有重要的药理作用，如抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等。在喹啉环上引入相应电子基团时，化合物呈现较明显的功能特性，如光致发光特性，抗菌杀菌等，所以喹啉环的合成多年来一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的重视。6，7- 二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐与6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶-2-羧酸反应，作为新颖的代谢型谷氨酸受体控制药物，用于治疗和预防神经功能紊乱的疾病。合成1，2，3，4_四氢异喹啉盐酸盐，传统的方法有一>Bischler-Napieralski反应；二、pictet-Spengler反应。但是此两种反应有一定的局限性，如苯环上如有钝化基团则很难反应，该化合物的制备采用传统方法则难以制备。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是解决针对此类化合物在应用Bischler-Napieralski反应和pictet-Spengler反应中苯环上有钝化基团难以环合的问题。本发明先用磺酰基将氨基保护起来，再利用pictet-Spengler环合,然后脱保护，成盐，得到了 6，7- 二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。解决了关环的问题，是对上述两种反应应用范围的拓展，相比原型反应，N-磺酰基的pictet-Spengler反应能够更加高效，更加温和的得到四氢异喹啉化合物。
[0004]本发明所采用的技术方案，具体步骤如下:
[0005](1)3,4- 二氟苯乙胺在非极性溶剂中，在碱性催化剂存在下，于0-10°C滴加磺酰基化合物的非极性溶剂溶液，滴加完毕继续在0-10°C反应l_5h，升至室温下反应5-12h，然后进行淬灭反应，得到N-(3，4- 二氟苯乙基)_磺酰胺；
[0006](2)在N2保护下，再将上述到得到化合物N-(3，4- 二氟苯乙基)-磺酰胺和乙缩醛混合均匀，然后加入三氟化硼乙醚溶液加热至65-78°C反应5-12h得到环合产物；
[0007](3)将步骤(2)的环合产物在浓盐酸溶液中进行加热80-100°C反应5_12h反应，脱磺酰基后，重结晶得到6，7- 二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
[0008]其中一种反应式如下:
[0009]
【权利要求】
1.一种6，7- 二氟-1-甲基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法,其特征在于，按下述反应制备: (1)3，4-二氟苯乙胺在非极性溶剂中，在碱性催化剂存在下，于0-10°C滴加磺酰基化合物的非极性溶剂溶液，滴加完毕继续在0-10°C反应l_5h，升至室温下反应5-12h，然后进行淬灭反应，得到N-(3，4- 二氟苯乙基)_磺酰胺； (2)在N2保护下，再将上述到得到化合物N-(3，4-二氟苯乙基)-磺酰胺和乙缩醛混合均匀，然后加入三氟化硼乙醚溶液加热至65-78°C反应5-12h得到环合产物； (3)将步骤(2)的环合产物在浓盐酸溶液中进行加热80-100°C反应5-12h反应，脱磺酰基后，重结晶得到6，7- 二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的非极性溶剂与3，4- 二氟苯乙胺的质量比为10~20:1 ;碱性催化剂与3，4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-5:1 ;磺酰基化合物的非极性溶剂溶液浓度为I~3mol/L;磺酰基化合物与3，4-二氟苯乙胺的摩尔比为1-3:1 ;乙缩醛与N_(3，4_ 二氟苯乙基)_磺酰胺的摩尔比为10-20:1 ;三氟化硼乙醚与N-(3，4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩尔比3-7:13~6:1 ;浓盐酸用量与步骤(2)的环合产物的摩尔比为10~20:1。
3.根据权利要求1所述的所述的磺酰基化合物为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯或2，4，6-三甲基苯磺酰氯中的一种。
4.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳其中一种。
5.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的`碱性催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇钠、氢化钠、氢化钙或氢化钾其中一种。
6.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为85wt%-100wt%。
7.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为90wt%-95wt%。
8.根据权利要求1所述的6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的重结晶所用到的溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇或者是混合醇类极性溶剂。
【文档编号】C07D217/02GK103694170SQ201310358455
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年8月16日 优先权日:2013年4月1日
【发明者】任永生, 夏介青, 王勤 申请人:常州夏青化工有限公司