一种2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醇的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醇的方法，以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液，把酯羰基还原成醇羟基，得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。本发明所述方法操作步骤简单，所需设备较少，能耗低，反应周期短，产品的纯度和收率高，最终得到的产品2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的质量分数在98%以上，收率在96%以上，满足目前市场上对2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的质量要求。
【专利说明】—种2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法
【技术领域】[0001]本发明属于精细化工【技术领域】，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法。
【背景技术】
[0002]匹伐他汀钙是一种治疗高胆固醇血症的有效药物，临床使用较为广泛，作为合成匹伐他汀钙重要中间体(E) -3-[2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉基]-2丙烯腈的关键原料，2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市场前景广阔。
[0003]常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类的药物。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。
[0004]国外报道的匹伐他汀的合成方法较多，尽管合成路线不同，但它们使用了共同的中间体2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。目前，文献报道的制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇常用的方法有:(一)2-环丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯采用二异丙基氢化铝还原得2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，该方法的不足之处在于总收率较低；(二)2-氨基-4'-氟一二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙腈缩合得2-环丙基-3-氰基-4- (4’ -氟苯基)喹啉，再选择性还原氰基为羟基得2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，该方法的不足之处在于氰基还原为羟基一步的收率仅30%~40%，且难以提纯；(三)2-环丙基-4-(4-氟苯基)_喹啉-3-羧酸乙酯直接经MgCl2-KBH4还原制的2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，其不足之处在于:(I) MgCl2-KBH4体系作为还原剂，反应中起作用的是两者反应生成的硼氢化镁，其生成情况不容易检测，难以确定生成的硼氢化镁的量，并且难以分离纯化，后期反应中会使部分双键受到影响；(2)目前硼氢化镁国内市场没有成品，使用时只是在实验室合成，硼氢化镁遇到空气和水会发生剧烈反应，放出大量氢气和热量，对反应条件要求比较苛刻。
【发明内容】
[0005]针对现有技术的诸多不足，本发明提供了一种2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，以2-环丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液，把酯羰基还原成醇羟基，得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。该合成方法步骤简单，反应条件温和，所需设备较少，能耗低，反应周期短，产品纯度和收率高。
[0006]本发明的具体合成路线为:
【权利要求】
1.一种2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液，把酯羰基还原成醇羟基，得到2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。
2.根据权利要求1所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:具体步骤为: (1)将硼氢化钠和无水乙醇加入THF中，加热，保温回流，得混合溶液； (2)在步骤(1)所述保温回流下向所得混合溶液中滴加溶有2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成后，继续加热，滴加浓盐酸保温并搅拌，采用HPLC监测2-环丙基-4-(4-氟苯基)_喹啉-3-羧酸乙酯的质量分数〈1%时停止反应； (3)将步骤(2)所得反应液倒入冰水中淬灭，过滤，分液，萃取水相，合并有机相，洗涤，减压回收甲苯，冷却，再加入石油醚，搅拌，过滤、烘干，得白色固体，即目标产物2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。
3.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:步骤(1)中所述反应温度为70-84° C，保温时间为5-6h。
4.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:步骤(1)中所述硼氢化钠与无水乙醇的摩尔比为1:0.82。
5.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:所述合成方法中2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯:甲苯:硼氢化钠:THF 的摩尔比为 1: 8-12:1.4-1.6:3-5。
6.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法， 其特征在于:所述合成方法中硼氢化钠与浓盐酸的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:步骤(2)所述使用的盐酸为质量分数为37.5%的浓盐酸。
8.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，其特征在于:步骤(2)所述反应温度为95-105° C，保温时间6-8 h。
【文档编号】C07D215/14GK103483252SQ201310396370
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月4日 优先权日:2013年9月4日
【发明者】孙自顺, 吴文雷, 常忠臣, 王晓东, 王朋朋, 刘振学 申请人:黄河三角洲京博化工研究院有限公司