2, 3-二取代的吲哚的制备方法
【专利摘要】公开了用于制备2,3-二取代的吲哚化合物如通式I化合物的方法，包括如下步骤：a)将溴吲哚化合物(i)与二烷氧基C1-5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下以制备通式(ii)化合物；或者替代性地将化合物(i)与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理；b)将步骤a的产物与R2-Hal反应，其中R2-Hal如说明书中定义。
【专利说明】2,3-二取代的吲哚的制备方法
[0001]本申请是申请日为2006年2月10日、申请号为200680004665.3、发明名称为“2，3-二取代的吲哚的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求于2005年2月11日提交的美国临时申请60/652，072的优先权，其内容这里引入作为参考。
[0004]发明背景
【技术领域】
[0005]本发明涉及一种用于制备用作药物并且尤其是用作治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的药物的2，3- 二取代的吲哚的方法。
[0006]背景信息
[0007]取代的吲哚可以用作药物。用作药物的取代的吲哚的实例包括消炎药吲哚美辛和tropesin,抗组胺药mebhydroline以及血管扩张药长春西汀。用作药物的吲哚化合物的其他实例为例如在US专利申请10/198,384 (2002年7月7日提交)以及美国临时申请60/546，213 (2004年2月20日提交)中公开的吲哚化合物。
[0008]在二取代的吲哚合成中的关键方面之一是在吲哚2，3位置的取代基的偶联，已经使用许多一般的方法来进行偶联。一种例举的方法利用二吡啶基锌中间体以及钯催化剂，如在2004年3月8日提交的美国临时申请60/551，107中所示。该方法这里称为方法A。
[0009]
【权利要求】
1.一种制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚或者其可药用盐的方法:
2.权利要求1的方法，其中 R1为H或者(CV6)烷基； R2为Het ;或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基； 其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N (Rn2) Rn1、卤素、(C卜6)烷基、(C1^6)烷氧基、(C1^6)烷硫基、Het和-CO-N(Rn2)Rni的取代 基; 其中所述的烷基、烷氧基和烧硫基各自任选被1、2或者3个齒原子取代； R3为环戊基；
X为H、C1^6烷基、C1^6烷氧基、
3.权利要求2的方法，其中 R1为H或者(CV6)烷基；R2选自
4.权利要求1的方法，其中 R1为H或者(CV6)烷基； R2为Het ;或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基； 其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(Rn2)R'卤素、(C1^6)烷基、(C卜6)烷氧基、(CV6)烷硫基、Het和-CO-N(Rn2)Rni的取代基； 其中所述的烷基、烷氧基和烧硫基各自任选被1、2或`者3个齒原子 取代； R3为环戊基； X为羧基甲基； Hal为Br或者I ; L为H或者通式iii的基团:
5.权利要求1的用于制备通式III化合物或者其可药用盐的方法:
6.权利要求1的用于钯-催化的硼酰化的方法，其中当利用钯-催化的硼酰化方法的时候，所述的二烷氧基硼烷为4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷。
7.权利要求1的用于制备通式I化合物的方法，其中当利用Br-Mg交换方法的时候，所述的硼酸酯为异丙氧基_4，4，5，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷。
8.权利要求1用于制备通式I化合物的方法，其中步骤(a)包括将式(vi)的溴吲哚化合物:
9.权利要求1的方法，其中利用Pd-催化的硼酰化方法用于将vi转化为vii的时候，所述的配体选自三(2-呋喃基)膦和2-( 二环己基膦基)联苯；利用Pd-催化的Suzuki偶联方法将vii转化为viii的时候，所述的配体为三(2-呋喃基)膦。
10.权利要求1的方法，其中钯催化剂选自Pd(OAc)2, PdCl2、PdBr2, Pd2 (dba) 3、Pd2(dba)3.CHCl3' [Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2C12、Pd(PhCN)2C12、Pd/C 以及包封的 Pd。
11.权利要求1的方法，其中对于将vi转化为vii的Pd-催化的硼酰化方法，所述的溶剂为DME或者THF并且碱为三乙胺；对于Suzuki偶联反应，所述的溶剂为DME、THF或者2-丙醇并且所述的碱为磷酸钾或者碳酸钾。
12.权利要求1的方法，其中用于溴-镁交换的试剂为三烷基镁锂，且三烷基镁锂为Gp3MgLi,其中G为任何C1^烷基，并且优选地Gl-3MgLi选自i_Pr(n_Hex)2MgLi或者1-Pr (n-Bu) 2MgL1、I1-Bu3MgLi。
【文档编号】C07D403/04GK103524495SQ201310426361
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2006年2月10日 优先权日:2005年2月11日
【发明者】阿马德.霍达博卡斯, 卢智辉, 克里斯.H.塞纳纳亚克, 韦汉勋, 张永达 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司