一种盐酸替罗非班的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，通过取代、缩合、还原、成盐等反应制备的盐酸替罗非班，具有较高的收率、很好的质量及良好的稳定性，提供了一种适合实际的工业化大生产的合成工艺。
【专利说明】-种盐酸替罗非班的制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别涉及一种制备盐酸替罗非班的制备工艺。
【背景技术】
[000引盐酸替罗非班化学名为"S-N-(正了基硝醜基）-0-[4-(4-化巧基）了基]酪 氨酸盐酸盐一水合物"。自盐酸替罗非班由美国MerK公司研制成功后，其药理活性卓越 而备受广大研究者的关注，而其合成工艺、制剂更是被广泛的研究与报道。CN1050832C， US5206373公开了一种改进的合成路线，W 4-甲基化巧与1-漠-3-氯丙焼为原料，在正下 基裡作用下生成4-氯下基化巧盐酸盐。另用心酪氨酸经N，0-双（H甲基娃焼基）H氣己 醜胺炬STFA)娃離化保护、与正下賴醜氯賴醜化及脱保护基制N-(下賴醜基）斗-酪氨酸。 发生焼基化反应得到产品经把炭还原、成盐后得盐酸替罗非班一水合物。专利US522756、 EP478328等公开了该化合物另外一种合成方法，W 4-脈巧-2-己醇为起始原料，经五步反 应制得4- (4-N-叔下基氧基撰基脈巧基)下基漠化物，在NaH/DMF作用下进行醜化反应，碱 性条件下醋化、脱保护、胺化、水解、成盐等反应获得目标产物盐酸替罗非班一水合物，该合 成工艺涉及到楓化甲等毒性较强化合物，同时工艺步骤长达十步W上，且收率较低，不利于 工业化生产。
【发明内容】
[0003] 本发明目的在于提供一种制备盐酸替罗非班方法，该工艺起始原料易得，反应条 件温和、收率较高，易于工业化生产，本方法包括如下工艺步骤：
[0004] a、4-(4-化巧基）下基氯2 "原位"转化为4- (4化巧基）下基楓3,直接用于下 步反应；
[0005] b、k酪氨酸己醋4賴醜化为N-正下基賴醜基A-酪氨酸己醋5,化合物5为油 状液体无需纯化直接进行下一步合成反应；
[0006] c、4- (4-脈巧基）了基楓3与N-正了基賴醜基酪氨酸己醋5在碱性条件下 缩合，得到化合物6;
[0007] t N-(下賴醜基）-0- (4-化巧下基）酪氨酸6还原成化合物7;
[0008] 将化合物7转化为目标产物盐酸替罗非班1
[0009] 工艺路线如下：
[0010]
【权利要求】
1. 一种制备盐酸替罗非班的方法，其特征在于该方法包括以下步骤： a、 4-(4-吡啶基）丁基氯2 "原位"转化为4- (4吡啶基）丁基碘3
b、L-酪氨酸乙酯4磺酰化为N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸乙酯5
c、 4- (4-哌啶基)丁基碘3与N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸乙酯5在碱性条件下缩合， 得到化合物6 ^
O d、N- (丁磺酰基）-O- (4-吡啶丁基）-L-酪氨酸6还原成化合物7
e、 将化合物7转化为目标产物盐酸替罗非班1
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a中所用碘化试剂为NaI或KI，反 应溶剂为DMSO或DMF。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤b中所用反应溶剂为酯类、酮类中的 一种或多种。
4. 如权利要求1?3所述的方法，其特征在于其中步骤b中所用反应溶剂为乙酸乙酯、 乙酸甲酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种。
5. 如权利要求1?3任一权利要求所述的方法，其特征在于其中步骤b的反应温度为 20°C?80°C。
6. 如权利要求1?3任一权利要求所述的方法，其特征在于其中反应步骤b加入碱性 氢氧化物、碱性氢化物或者碱性碳酸盐中的一种或者多种，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化 钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c的反应溶剂为DMSO、DMF中的一 种或多种。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c的反应温度为0°C?80°C。
9. 如权利要求7或8所述的方法，其特征在于其中反应步骤c加入的碱性化合物为金 属氢氧化物或金属碱性化合物中的一种或多种。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤d中采用的还原剂为Pd/C、 Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种或多种。
11. 如权利要求9所述的方法，其特征在于其中步骤d中是在0. 1?5.OMpa的压力下 进行反应。
12. 如权利要求1?11所述的方法，其特征在于其中步骤a为置换反应，获得化合物3 为碘代物，步骤b为酰化反应，获得化合物5为酰化物，步骤c为缩合反应，获得化合物7为 缩合产物，步骤d为还原反应，获得化合物为还原物，步骤e为成盐反应，获得化合物1为目 标化合物为盐酸替罗非班，整个合成工艺路线以化合物2为起始原料，经过碘代、酰化、缩 合、还原、成盐等合成工艺获得目标产物盐酸替罗非班。
【文档编号】C07D211/22GK104447509SQ201310426751
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】袁金桥, 陈贺, 曾祎含, 徐平声, 杨昌华, 肖遐, 刘芳洁, 成婷, 钟慕尧, 田娟妮 申请人:嘉实（湖南）医药科技有限公司