一种盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素的合成工艺。本发明的技术方案要点为：一种盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素的合成工艺，该合成工艺中选择甲酸与质量浓度为98%的浓硫酸的混酸作为脱水剂。本发明改进后的路线将传统生产中无水氢氟酸更换成工业生产常用的浓硫酸，改进后的工艺减少了无水氢氟酸对人体的伤害，降低了生产设备的要求，节省了生产成本，生产中所用的溶剂均可回收，循环使用。在环境方面，产生的废水量少，并且消除了废水中的氟离子超标的问题。在生产操作方面，对操作人员伤害小，易操作。在产率方面，比传统合成工艺收率高。
【专利说明】—种盐酸多西环素中间体11 α -氯代甲烯土霉素的合成工
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【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】，具体涉及一种盐酸多西环素中间体11 α -氯代甲烯土霉素的合成工艺。
【背景技术】
[0002]盐酸多西环素是一种很好的抗菌药，它是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌作用强。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体、阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感。并且该药具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。盐酸多西环素的市场需求量极大，主要集中在中国生产。但由于原有的生产工艺主要存在着环境污染严重、生产成本高等缺点，这也正是世界上其他国家不再生产该品种的主要原因。目前，盐酸多西环素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水，氢化、转化精制而得。目前，生产强力霉素的厂家，所用的工艺都是用无水氢氟酸作为脱水剂，无水氢氟酸虽然不被认为是三大强酸之一，但是在对人体伤害这一方面，可算是酸中第一。它对人体组织的腐蚀和脱水能力主要是游离的氟离子可以通过人体的皮肤屏障，慢慢地渗透进人的体能组织最后渗透到人体的骨骼内与骨骼中的钙离子结合，同时产生剧烈的疼痛感和灼烧感。一旦氟离子经过机体组织就会慢慢液化组织内的所有器官以致器官坏死。人体一次吸入大量的氢氟酸气体就会引起多种呼吸道疾病，严重者可能中毒死亡。无水氢氟酸对玻璃的腐蚀尤为明显，这一点在工业生产上对反应状态的观察工具和测量工具都有很高的要求。
【发明内容】
[0003]本发明为克服现有技术的不足而提供了一种盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素的合成工艺，该 合成工艺选择混酸进行脱水反应，改进了盐酸多西环素脱水生产工艺，提高了生产操作的安全性，减少了对操作人员身体的危害，改进后的合成工艺更利于工业化。
[0004]本发明的技术方案为:一种盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素的合成工艺，其特征在于:该合成工艺中选择甲酸与质量浓度为98%的浓硫酸的混酸作为脱水剂。
[0005]本发明所述的盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素的合成工艺，其特征在于包括以下步骤:(I)在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入甲酸，控温10~15°C，向甲酸中滴加质量浓度为98%的浓硫酸，然后再滴加二氯亚砜，搅拌降温至-25°C，搅拌Ih升温至-10°C ; (2)将氯代土霉素加入到步骤(I)制得的混合溶液中，搅拌，控制反应温度-10°C以下反应4~10h，即制得盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素。
[0006]本发明所述的盐酸多西环素中间体11 α-氯代甲烯土霉素的合成工艺步骤(I)中甲酸、质量浓度为98%的浓硫酸和二氯亚砜的体积比为1.51:1:1.43。[0007]一种盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于包括以下步骤:(1)在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入甲酸，控温10~15°C，向甲酸中滴加质量浓度为98%的浓硫酸，然后再滴加二氯亚砜，搅拌降温至_25°C，搅拌Ih升温至-10°C ;(2)将氯代土霉素投入到步骤(I)制得的混合溶液中，搅拌，控制反应温度-10°C以下反应4~10h，然后用异丙醇稀释，控制温度30°C以下，用乙醇-氨调节溶液的pH=l.8~2.2,加入异丙醇、丙酮和对甲苯磺酸的混合液,然后加入晶种,搅拌8~15h,抽滤，用冷丙酮洗涤，低压鼓风干燥，得到盐酸多西环素中间体11 a -氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐。
[0008]本发明所述的盐酸多西环素中间体11 a-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺中，用异丙醇稀释后，控制反应温度为15~25°C。
[0009]本发明所述的盐酸多西环素中间体11 α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺中，加入晶种揽祥析晶时间为12h。
[0010]本发明所述的盐酸多西环素中间体11 a-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺中的主要反应方程式为:
【权利要求】
1.一种盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素的合成工艺，其特征在于:该合成工艺中选择甲酸与质量浓度为98%的浓硫酸的混酸作为脱水剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素的合成工艺，其特征在于包括以下步骤:(I)在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入甲酸，控温10~15°C，向甲酸中滴加质量浓度为98%的浓硫酸，然后再滴加二氯亚砜，搅拌降温至_25°C，搅拌Ih升温至-10°C ;(2)将氯代土霉素投入到步骤(I)制得的混合溶液中，搅拌，控制反应温度-10°C以下反应4~10h，即制得盐酸多西环素中间体11 α -氯代甲烯土霉素。
3.根据权利要求2所述的盐酸多西环素中间体11α -氯代甲烯土霉素的合成工艺，其特征在于:所述的步骤(I)中甲酸、质量浓度为98%的浓硫酸和二氯亚砜的体积比为1.51:1:1.43。
4.一种盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于包括以下步骤:(1)在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入甲酸，控温10~15°C，向甲酸中滴加质量浓度为98%的浓硫酸，然后再滴加二氯亚砜，搅拌降温至_25°C，搅拌Ih升温至-10°C ;(2)将氯代土霉素投入到步骤(I)制得的混合溶液中，搅拌，控制反应温度-10°C以下反应4~10h，然后用异丙醇稀释，控制温度30°C以下，用乙醇-氨调节溶液的pH=l.8~2.2,加入异丙醇、丙酮和对甲苯磺酸的混合液,然后加入晶种,搅拌8~15h,抽滤，用冷丙酮洗涤，低压鼓风干燥，得到盐酸多西环素中间体11 α -氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，合成工艺中的主要反应方程式为:
5.根据权利要求4所述的盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于:所述的步骤(I)中甲酸、质量浓度为98%的浓硫酸和二氯亚砜的体积比为 1.51:1:1.43。
6.根据权利要求4所述的盐酸多西环素中间体Ila-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于:所述的步骤(2)中用异丙醇稀释后，控制反应温度为15~25°C。
7.根据权利要求4所述的盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于:所述的步骤(2)中用乙醇-氨调节溶液的ρΗ=2。
8.根据权利要求4所述的盐酸多西环素中间体11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成工艺，其特征在于: 所述的步骤(2)中加入晶种搅拌析晶时间为12h。
【文档编号】C07C309/30GK103467336SQ201310428768
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】韩会娟, 李伟, 杨林, 张水苗, 李鹏, 任宝齐 申请人:河南师范大学