一种制备高纯度1-氟萘的方法
【专利摘要】一种制备高纯度1-氟萘的方法，其工艺步骤包括：①重氮化反应；②酸根置换反应；③将步骤②抽干或干燥后的重氮盐置于非质子类溶剂中，得重氮盐滤饼；④将步骤③抽干后的重氮盐滤饼置于石油醚中，搅拌下75-120℃加热，控制温度使重氮盐分解完全，得到1-氟萘溶液；⑤将1-氟萘溶液先蒸馏回收石油醚后，再实施精馏。优点在于，本发明具有反应条件温和，易于操作控制，生产成本较低，易实现工业化等特点，得到高纯度的1-氟萘（HPLC纯度99.9%，最大单个杂质为0.05%）。
【专利说明】一种制备高纯度1-氟萘的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药中间体制备方法的【技术领域】，特别涉及一种抗抑郁症药物度洛西汀的关键中间体1-氟萘的高纯度制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]抑郁症是一种最普通的精神疾病，随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症的发病率在逐年增高。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大疾病。
[0004]1-氟萘是合成抗抑郁药度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，2004年8月被美国FDA批准上市，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好。
[0005]关于1-氟萘的合成方法，国内外文献已有较多的报道，经比较，易于实施工业化生产的工艺均是以1-萘胺为起始原料，首先用亚硝酸类化合物进行重氮化反应制得重氮盐，然后再与氟硼酸根或氟磷酸根进行酸根交换，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮盐，最后加热分解这些重氮盐，从而制得1-氟萘产品，如中国专利申请CN200610028433.3和CN201110443681.5。在这些制备方法中，尽管产物1_氟萘的纯度可达99%，但仍不可避免地产生与1-氟萘性质非常相近的2-氟萘和1-氯萘等杂质，杂质的含量超过0.1%( 1000ppm),有时高达0.5% (5000ppm)以上，很难通过精馏等通用方法除去，导致在合成药物度洛西汀时，这些混在1-氟萘中的杂质必然和`1-氟萘一样进行同类反应，形成度洛西汀中的有关物质，从而致使度洛西汀中的杂质超标，由于这些杂质与目标产物的性质非常相近，很难通过重结晶等纯化方法除去。因此，合成高纯度的1-氟萘(同分异构体等杂质小于0.1%)，使度洛西汀中的有关物质小于0.1%，确保其药品质量是非常重要的。
[0006]
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种操作简单，条件温和，适于工业化生产的高纯度的1-氟萘的制备方法，尤其在制备的第三步，本发明采用了先低温分解经过滤除去杂质，然后再高温分解制得产物的方法，确保了产物1-氟萘的高纯度(纯度> 99.5%，单个杂质<0.1%)。为此，本发明通过以下反应及分离步骤来实现:
【权利要求】
1.一种制备高纯度1-氟萘的方法，其工艺步骤包括: ①将1-萘胺溶于强酸溶液中，冷却，滴加亚硝酸盐水溶液或亚硝酸酯，进行重氮化反应； ②在步骤①反应完后，加入氟硼酸或氟磷酸，进行酸根置换反应，过滤，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮盐，用乙酸乙酯洗涤，抽干，可直接用于下步制备，或者再于30-40°C下干燥后用于下步制备； 其特征在于，所述方法还包括以下步骤: ③将步骤②抽干或干燥后的重氮盐置于非质子类溶剂中，搅拌下35-75°C加热，控制温度使重氮盐中的杂质逐渐分解，过滤，用非质子类溶剂洗涤，抽干，得重氮盐滤饼； ④将步骤③抽干后的重氮盐滤饼置于石油醚中，搅拌下75-120°C加热，控制温度使重氮盐分解完全，得到1-氟萘溶液； ⑤将1-氟萘溶液先蒸馏回收石油醚后，再实施精馏，得到高纯度的1-氟萘产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙酸乙酯由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇或\和丙醇代替；或者由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇中的任意两种或两种以上混合物代替。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子类溶剂为:乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷或\和甲苯代替；或者由乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷、甲苯中的任意两种或两种以上混合物代替，优选石油醚或溶剂油、正庚烷、甲苯、或乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷、甲苯中的任意两种或两种以`上混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于石油醚由溶剂油(沸点范围80-120°C)、正庚烷或\和甲苯代替，或者由石油醚、溶剂油(沸点范围80-120°C)、正庚烷、甲苯中的两种或两种以上混合物代替。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤③中所述低温加热的温度控制范围优选控制在50-65 °C范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤④中所述高温加热的温度控制范围优选控制在80-95 °C范围内。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述强酸溶液为盐酸、氢溴酸，优选盐酸；所述亚硝酸盐水溶液为NaNO2水溶液、亚硝酸酯为亚硝酸特丁酯(C4H9NO2)或亚硝酸异戊酯(C5H11NO2)，优选NaNO2水溶液。
【文档编号】C07C17/093GK103664512SQ201310429008
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】李立威, 李立, 罗磊 申请人:荆楚理工学院