一种琥珀酸多西拉敏的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，首先选用碘苯和镁生成的Grignard试剂与2-乙酰吡啶反应生成2-吡啶基苯基甲基甲醇，经重结晶纯化，然后2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基钠和2-二甲氨基氯乙烷反应，得到多西拉敏，最后多西拉敏与琥珀酸成盐反应得到琥珀酸多西拉敏。本制备工艺反应效率高，成本较低，适合工业化大生产。
【专利说明】一种琥珀酸多西拉敏的制备方法
【技术领域】
[0001]本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种抗组胺药琥珀酸多西拉敏的制备方法 。
【背景技术】
[0002]玻拍酸多西拉敏(doxylamine succinate),化学名N, N- 二甲基-2_[1_苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐，CAS号:562-10-7，是一种乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、哮喘性支气管炎、过敏性鼻炎等；也可以用于失眠的短期治疗，通过抑制中枢神经系统来产生睡意，其临床安全有效。
[0003]发明专利CN201210587388.0公开了一种琥珀酸多西拉敏中间体2_吡啶基苯基甲基甲醇的制备方法，将苯乙酮溶解于甲基叔丁基醚中，同时加入三氟化硼、四氯化锡等催化剂催化反应制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，然后用20倍的甲醇和丙酮混合溶剂重结晶。该工艺操作复杂，溶剂量较大，成本较高。
[0004]CN102108059A涉及了一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，以2_乙酰吡啶为起始原料，与溴苯和镁生成的格氏试剂反应，制备得到2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，经过蒸馏等后处理得到产品，然后将2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基钠和2-二甲氨基氯乙烷反应15小时以上，得到多西拉敏。该方案反应效率较低，后处理复杂，2-吡啶基苯基甲基甲醇的熔点为33~34.5°C，蒸馏难以保证产品收率和纯度。
[0005]本发明人克服现有技术的不足，提供了一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，选用碘苯制备活性较高的格氏试剂，在不需要加三氟化硼、四氯化锡等路易斯酸催化剂的条件下与2-乙酰吡啶格氏反应，后处理用低温重结晶的方法纯化，将2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基钠和2-二甲氨基氯乙烷反应得到最终产品。本发明反应效率高，后处理简单，产品收率和纯度较高，工艺成本较低，适合工业化大生产。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种抗组胺药琥珀酸多西拉敏的制备方法。
[0007]本发明的目的可以通过以下措施达到:一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于包含以下步骤:
[0008]A、2_吡啶基苯基甲基甲醇(IV)的合成及纯化
[0009]
【权利要求】
1.一种琥珀酸多拉西敏的制备方法，其特征在于包含以下步骤: A.2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)的合成及纯化
2.根据权利要求1所述的多拉西敏制备方法其特征在于:步骤A在乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中加入镁屑、催化量的碘和碘苯溶液，反应引发后搅拌下滴加碘苯溶液，回流反应10~20小时，得到格氏试剂溶液，然后滴加2-乙酰基吡啶溶液，搅拌反应I~5h，后处理得到2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)。
3.根据权利要求2所述的多拉西敏制备方法其特征在于碘苯和2-乙酰基吡啶的反应摩尔比为(1.1~4): 1，优选(1.4~2.5): I。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的后处理包括以下步骤: a)用氯化铵水溶液猝灭反应； b)将淬灭后的反应液分液保留有机相，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，洗涤干燥后脱除溶剂得2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)油状物粗品； c)粗品重结晶得到2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于:2_吡啶基苯基甲基甲醇(IV)粗品在有机溶剂中溶解搅拌，然后在≤-15°C低温下进行重结晶，得到熔点33~34.5°C的2-吡啶基苯基甲基甲醇。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、正己烷、石油醚中的一种或多种混合；优选正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。 基甲基甲醇溶液混合反应，滴加二甲氨基氯乙烷溶液到反应体系中，回流反应。
7.根据权利要求4所述的方法，特征在于2-吡啶基苯基甲基甲醇、氨基钠和二甲氨基氯乙烷的反应摩尔比为1:(1.1~4): (2~6)，优选1:(1.6~2.5):(4~5)。
【文档编号】C07D213/30GK103524403SQ201310456159
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】包金远, 宋志春, 苏梅, 张孝清, 蒋玉伟 申请人:江苏礼华生物技术有限公司