一种雷米普利的制备方法
【专利摘要】本发明涉及大规模工业化制备雷米普利的生产方法。直接由化合物（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在缩合试剂作用下反应，再经催化氢化脱保护、精制得到雷米普利，本发明通过优化工艺条件减少杂质生成，解决DCU残留问题，总收率60%以上，HLPC检测纯度达99.95%。
【专利说明】-种雷米普利的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药合成领域，具体涉及一种作为ACE抑制剂药物雷米普利的制备方 法。
【背景技术】
[000引雷米普利（Ramipril)化学名称：做-2-[N-(l-己氧撰基-3-苯基-丙基）丙氨醜 基]-2-氮杂二环巧.3. 0]辛焼-3-駿酸，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种雷米普利的制备方法，步骤如下： a. 化合物（2) (s，s，s)-2-氮杂双环[3, 3, 0]辛烷-3-羧酸保护基盐，与化合物（3) N-[l_ (s)-乙氧撰基_3_苯丙基]-L-丙氨酸在有机喊、偶联试剂作用下得到化合物（4);
R表不烧基、节基，HA为无机酸； b. 化合物（4)催化氢化脱除保护基得到（1)化合物粗品；
c. 粗品结晶精制得到目标化合物雷米普利。
2. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中HA无机酸为盐 酸、硫酸、氢溴酸中的一种。
3. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中化合物（2)为 s，s，s) -2-氮杂双环[3, 3, 0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。
4. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用偶联试剂为二 环己基碳二亚胺（DCC)U-羟基苯并三唑（HOBt)中的一种或其混合物。
5. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用有机碱为三乙 胺。
6. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用溶剂为惰性溶 剂为二氯甲烷或氯仿。
7. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应温度0-30°C， 最好是 l〇°C _15°C。
8. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应时间为6小时。
9. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应物料摩尔比为 化合物（2):化合物（3):偶联剂：有机碱=1:1 :1-1.5 :1-2,最好是化合物（2):化合物（3): 偶联剂：有机碱=1:1:1. 2:1. 5。
10. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应温度 0-30°C，最好是 10°C -15°C。
11. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应溶剂为含 水1-20%乙醇。
12. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂为 Pd-C催化剂，最好是10%Pd-C。
13. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂用 量为化合物（4)质量的1%-10%。
14. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制所用溶剂 为乙酸乙酯，其用量最好是粗品：乙酸乙酯=IKg: 10-20L。
15. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制析晶温 度-2(TC -KTC。
16. 根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制，降温搅 拌析晶时间2小时-10小时。
【文档编号】C07K5/065GK104513292SQ201310461855
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日
【发明者】赵志全, 提文利, 张健 申请人:山东新时代药业有限公司