一种丹参素冰片酯的工业化合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种丹参素冰片酯的工业化合成方法。包括在第二盐酸、还原剂Zn-Hg和催化剂存在的条件下，β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片在溶剂中反应生成丹参素冰片酯。其中的β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸是2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在第一盐酸中水解得到。本发明的方法中酯化和改性还原反应同时进行。省去了合成方法内中间产物丹参素的合成，简化了工艺操作，缩短了生产周期。另外，由2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在盐酸溶液中水解直接得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸，进一步简化了工艺操作。
【专利说明】一种丹参素冰片酯的工业化合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种预防和治疗心脑血管疾病的丹参素冰片酯合成方法。
【背景技术】
[0002]二^^一世纪，心脑血管疾病已成为危害人类生命和健康的重大疾病之一，其致死率已超过肿瘤而跃居第一，药物预防和治疗仍是最主要手段。丹参素冰片酯是基于丹参的有效成分丹参素和冰片的有效结构片段，利用现代药物设计学拼合原理，设计合成的具有抗脑缺血作用的结构全新的化合物。现有技术中的丹参素冰片酯合成方法均是通过丹参素与醇进行酯化反应得到目标化合物(I )。
[0003]
[0004]由于合成路线中使用了不稳定的化合物丹参素，致使反应产率低。进行工业化生产时，存在以下两个问题:
[0005]第一，丹参素冰片酯的产率低，难以在成本和产量上满足需求；
`[0006]第二，在工艺中存在的丹参素合成，由于该化合物易氧化、难结晶，对工艺过程控制和产品最终质量控制有显著不利影响。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的丹参素冰片酯合成方法。
[0008]为此，本发明采取如下技术方案:
[0009]一种丹参素冰片酯的工业化合成方法，包括以下步骤:
[0010](I)在第二盐酸、还原剂Zn-Hg和催化剂存在的条件下，β _(3，4_ 二羟基苯基)丙酮酸与冰片在溶剂中反应生成丹参素冰片酯。
[0011]本发明的其他技术特征为:
[0012]步骤(1)中的第二盐酸浓度为10_14mol/L。
[0013]所述催化剂为固体超强酸S20827Zr02、S2O82VTiO2, SO42VFe2O3^ SO42VAl2O3,β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与催化剂的摩尔用量比为1: (0.03~0.15)。
[0014]所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合液，β _(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与溶剂的质量比为1: (6~16)。
[0015]步骤(1)的反应温度为65°C _190°C，反应时间为24h_28h。[0016]所述β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片的摩尔比为1: (0.8~1.2)。
[0017]进一步地，所述丹参素冰片酯的工业化合成方法还包括以下步骤:(2)2-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在第一盐酸中水解得到β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸。
[0018]所述步骤(2)所述反应在丙酮中进行。
[0019]步骤(2)所述的第一盐酸浓度为0.8-1.2mol/L。
[0020]与现有技术相比，本发明的优点如下:
[0021]本发明的方法中酯化和改性Cle_ensen还原反应同时进行。省去了合成方法内中间产物丹参素的合成，简化了工艺操作，降低了设备要求，提高了产率，缩短了生产周期，并且规避了中间体丹参素在反应过程中易于氧化，难于纯化和进行有效质量控制等问题。
[0022]另外，本发明的方法中由2-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在盐酸溶液中水解直接得到β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸。省去了已有合成方法中的中间产物β -(3，4- 二乙酰氧基苯基)-α -乙酰氨基丙烯酸的合成步骤，简化了工艺操作，提高了产率，缩短了生产周期，有利于降低丹参素冰片酯的工业生产成本。
[0023]本发明设计新的合成路线制备丹参素冰片酯，由于合成方法不涉及不稳定化合物丹参素作为合成中间体，且酯化反应和还原反应同时进行，减少了两个反应步骤，提高了反应产率。该方法可适用于丹参素冰片酯的工业化生产。方法具有化合物产率高，工艺操作和设备更加简单，中间体质量更易于控制，生产周期短，生产成本低等特点。
【专利附图】
【附图说明】
[0024]图1为实施例1所制得丹参素冰片酯的核磁共振谱；
[0025]图2为实施例2所制得丹参素冰片酯的核磁共振谱。
【具体实施方式】
[0026]本发明的提出正是基于解决丹参素冰片酯由实验室合成走向工厂生产所必须要解决技术问题，建立一种丹参素冰片酯的工业制备路线。
[0027]本发明合成结构式(I )所示的丹参素冰片酯工业制备方法是以β _(3，4- 二羟基苯基)丙酮酸在溶剂和浓HCl中，与冰片、还原剂Zn-Hg进行酯化及改性Clemmensen还原同时完成的反应而得到目标产物。其中β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸的合成是以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经Knoevenagel缩合得到2-甲基_4_(3，4_ 二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮，在盐酸溶液中水解得到β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸。当然本发明所用的2-甲基-4-(3，4- 二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮可以采用常规的制备方法，以3，4- 二羟基苯甲醛为原料，经Knoevenagel缩合制备得到。
[0028]本发明步骤(1)中第二盐酸的浓度为10_14mol/L，可优选12mol/L。
[0029]本发明步骤(2)所述的第一盐酸的浓度为0.8-1.2mol/L，可优选lmol/L。
[0030]本发明的β _(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与催化剂的摩尔用量比可优选1: 0.08。
[0031]本发明的β _(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与溶剂的质量比可优选1: 12。
[0032]本发明的β _(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片的摩尔比可优选1: 1.1。
[0033]本发明的2-甲基-4-(3，4- 二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮可以3，4_ 二羟基苯甲醛为原料利用Knoevenagel缩合方法制备得到。
[0034]针对省去中间产物β _(3，4-二乙酰氧基苯基)_α -乙酰氨基丙烯酸的合成，发明人进行了以下优化试验。
[0035]向500mL单口烧瓶中加入2-甲基-(3，4_ 二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮30g，以盐酸体积(该体积盐酸的质量是2-甲基-(3，4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮质量的倍数)、盐酸浓度和反应时间为影响因素，因素水平如表1所示进行正交实验，反应完后，冷却至室温后再加入30mL丙酮，加热回流4h。用旋转蒸发器将反应物旋干，冷水洗涤，抽滤，干燥，得白色疏松状晶体，称重，测熔点(文献值:m.p.181.4°C )，做高效液相色谱。观察实验现象，计算产率。
[0036]表1 β -(3，4- 二羟基苯基)丙酮酸工业制备优化实验研究的因素水平
[0037]
【权利要求】
1.一种丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)在第二盐酸、还原剂Zn-Hg和催化剂存在的条件下，β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片在溶剂中反应生成丹参素冰片酷。
2.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，步骤(1)中的第二盐酸浓度为10-14mol/L。
3.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，所述催化剂为固体超强酸 S2082_/Zr02、S2082_/Ti02、S042_/Fe203、SO42VAl2O3,所述 β _ (3，4- 二羟基苯基)丙酮酸与催化剂的摩尔用量比为1: (0.03~0.15)。
4.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合液，β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与溶剂的质量比为1: (6~16)。
5.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为65°C _190°C，反应时间为24h-28h。
6.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，所述β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片的摩尔比为1: (0.8~1.2)。
7.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，所述丹参素冰片酯的工业化合成方法还包括以下步骤: (2)2-甲基_4-(3，4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮在第一盐酸中水解得到β-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸。
8.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，所述步骤(2)所述反应在丙酮中进行。
9.如权利要求1所述的丹参素冰片酯的工业化合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的第一盐酸浓度为0.8-1.2mol/L。
【文档编号】C07C69/732GK103570546SQ201310470979
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】张群正, 郑晓晖, 白亚军, 南叶飞, 杨凌鉴, 孙宇宏 申请人:西安石油大学, 西北大学