一种高纯度盐酸美金刚的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度盐酸美金刚的制备方法，是以1-羟基-3,5-二甲基三环[3,3,1,13,7]癸烷为起始原料，经氨化、水解、成盐结晶后得到高纯度盐酸美金刚，其中氨化是向含有1-羟基-3,5-二甲基三环[3,3,1,13,7]癸烷、三氯乙腈的醋酸溶液中滴加硫酸溶液，制得中间体A—1-三氯乙酰胺基-3,5-二甲基三环[3,3,1,13,7]癸烷，中间体A在无机强碱及含水一元醇作用下水解，得到美金刚碱；美金刚碱与盐酸成盐、结晶，制得盐酸美金刚。本发明方法制备的盐酸美金刚的纯度大于99.9%，工艺简捷，反应温度低，安全性好，收率高，成本低，更适合工业化生产。
【专利说明】一种高纯度盐酸美金刚的制备方法
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度盐酸美金刚的制备方法，属于医药【技术领域】。
二、【背景技术】
[0002]盐酸美金刚(memantine hydrocloride,式(I)),化学名为3，5_ 二甲基三环[3，3，I, I3’7]癸烷-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药，是N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗剂，主要作用于大脑中的谷酰胺系统，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔茨海默症(AD)有效，而且能显著改善重度AD的临床症状，在和乙酰胆碱酯酶抑制剂合用时可显著增加疗效，是一个具有市场前景的治疗痴呆症(尤其是AD)的神经保护类药物，2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD症。
[0003]现有技术制备盐酸美金刚，主要采用的是先合成具有如下式(V)或式(VI)特征的中间体，中间体经水解(式(V))或氢化(式(VI))、成盐制得盐酸美金刚。
[0004]
【权利要求】
1.一种高纯度盐酸美金刚的制备方法，包括氨化、水解和成盐结晶各单元过程，其特征在于: 所述氨化是将1-羟基-3，5- 二甲基三环[3，3，I, I3’7]癸烷和三氯乙腈溶于冰醋酸中，然后滴加质量浓度70%-98%的硫酸溶液，其中H2SO4与1-羟基-3，5- 二甲基三环[3，3，I, I3’7]癸烷的摩尔比为2-5:1，在40-70°C下搅拌反应2-4小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，搅拌析晶，过滤并干燥得到中间体A ； 所述水解是将所述中间体A加入无机碱溶液中，于50-90°C搅拌反应4-6小时，反应结束后过滤，滤液浓缩回收有机溶剂，然后加入水不溶性有机溶剂萃取，合并有机相，加入干燥剂干燥后过滤并浓缩得到中间体B ;所述无机碱溶液为无机强碱、水和一元醇构成的混合溶液；所述水不溶性有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种； 所述成盐结晶是将所述中间体B加入乙醇中溶解，滴加盐酸溶液成盐，过滤后向滤液中加入沉淀剂，于-5~10°C搅拌析晶，过滤并干燥后即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 氨化过程中1-羟基_3，5-二甲基三环[3，3，1，13’7]癸烷与三氯乙腈的质量比为1:0.8-1 ;1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，I, I3，7]癸烷与冰醋酸的质量比为1:1.8-5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 氨化过程中所述干燥是在30-70°C下减压干燥不少于8小时。
4.根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于: 水解过程中所述无机碱选自KOH或NaOH。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于: 水解过程中所述无机碱为NaOH。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 水解过程中所述无机碱溶液中水与一元醇的体积比为1:3-5 ;所述一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 水解过程中所述中间体A与所述无机碱的摩尔比为1:6-9 ;水解过程中所述中间体A的质量与水和一元醇的总体积之比为lg:5-15mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 成盐结晶过程中所述沉淀剂选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 成盐结晶过程中所述干燥是在30-70°C下减压干燥不少于8小时。
【文档编号】C07C209/62GK103524353SQ201310475585
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月12日 优先权日:2013年10月12日
【发明者】吴标, 凌林, 张严金 申请人:合肥久诺医药科技有限公司