磺胺类衍生物及其制备方法与用途
【专利摘要】本发明公开了通式I-V所示的磺胺类衍生物，以及该类化合物的制备方法，路线短、原料商业化程度高、价廉易得、方法简便，该类化合物具有抗细菌、抗真菌活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌的药物，具有良好的临床应用前景。
【专利说明】磺胺类衍生物及其制备方法与用途
【技术领域】
[0001]本发明属于化学【技术领域】，涉及一类新的有机化合物、其制备方法以及制药用途。【背景技术】
[0002]磺胺类药物是一类开发较早的人工合成抗菌药，其化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，从而影响核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成，进而使细菌生长和繁殖受到抑制，目前广泛用于预防和治疗人类和其他动物的细菌感染，具有抗菌谱广、疗效确切、性质稳定、价格便宜等优点。
[0003]目前，对磺胺类化合物的研究主要是对其母体结构(对氨基苯磺酰胺)中的苯胺基或者磺酰胺基进行结构修饰和改造，以期改善磺胺类化合物的理化性质从而提高其生物活性，拓宽抗微生物谱。例如，在磺酰胺基上引入含氮杂环如嘧啶、哒嗪、噻唑、异噁唑等基团得到的化合物磺胺嘧啶、磺胺氯哒嗪、磺胺噻唑、磺胺异噁唑等，抗菌活性强于磺胺，已成功用于临床。
【发明内容】
[0004]有鉴于此，本发明的目的之一在于提供新颖的磺胺类衍生物，其抗微生物活性强于磺胺；目的之二在于提供该磺胺类衍生物的制备方法，路线短、原料商业化程度高、价廉易得、方法简便；目的之三在于该磺胺类衍生物的制药用途。
[0005]为达到上述目的，经研究，本发明提供如下技术方案:
[0006]1.通式1-V所示的磺胺类衍生物:
[0007]
【权利要求】
1.通式1-V所示的磺胺类衍生物:
2.根据权利要求1所述的通式1-V所示的磺胺类衍生物，其特征在于，R1为氢或乙酰基；R2 为 2_ 氣、3_ 氣、4_ 氣、2，3- 二氣、2，4- 二氣、3，4- 二氣、2-氣、3-氣、4-氣、2，3- 二氣、2，4-二氯或3，4-二氯；Im为1，2，4-三唑基、4-硝基咪唑基、2-硝基咪唑基、2-甲基咪唑基或2-甲基-5-硝基咪唑基；n为0至3的整数。
3.根据权利要求2所述的通式1-V所示的磺胺类衍生物，其特征在于，为下述化合物中的任一种: 化合物1-1:N-(4-(N, N-双(环氧乙烷-2-基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物I1-1 =N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物I1-2 =N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物II1-1 =N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氟苄基)乙酰胺； 化合物II1-2:N-(4-(嗪-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氯苄基)乙酰胺； 化合物II1-3 =N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)-N-(2，4- 二氯苄基)乙酰胺； 化合物II1-4:N-(4-(吖啶-1-基磺酰基)苯基)-N-(3，4- 二氯苄基)乙酰胺； 化合物IV-1:N-(4-(N-(2-(lH-l,2,4-三唑-1-基)乙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氟苄基)乙酰胺； 化合物IV-2:N-(4-(N-(2-(lH-l, 2，4-三唑-1-基)乙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氯苄基)乙酰胺； 化合物IV-3:N-(4-(N-(3-(lH-l, 2，4-三唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)-N- (2, 4- 二氯苄基)乙酰胺； 化合物IV-4:N- (3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-4- (3，4- 二氯苄氨基)苯磺酰胺；化合物v-l:N-(4-(N, N-双(2-羟基-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物V-2:N- (4- (N, N-双(2-羟基-3- (4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 化合物V-3:N-(4-(N, N-双(2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑_1_基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。
4.权利要求1所述的通式1-V所示的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于， a.通式IX所示化合物的制备:在0°C条件下，将氨水滴加到通式VI所示化合物中，室温搅拌反应，制得通式IX所示化合物； b.通式I所示磺胺类衍生物的制备:将通式IX所示化合物与环氧氯丙烷在碱试剂存在下回流反应，制得通式I所示磺胺类衍生物；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠和氢化招锂中的任一种或多种混合； C.通式II所示磺胺类衍生物的制备:将通式IX所示化合物和碱试剂溶于有机溶剂中，控温40~50°C搅拌20~40分钟，再加入通式VII所示化合物，继续控温搅拌反应，制得通式II所示磺胺类衍生物；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠和金属钠中的任一种或多种混合； d.通式III所示磺胺类衍生物的制备:将通式II所示磺胺类衍生物和碱试剂溶于有机溶剂中，控温50~70°C搅拌20~40分钟，再加入通式VIII所示化合物，继续控温搅拌反应，制得通式III所示磺胺类衍生物；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一种或多种混合；所·述碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠和金属钠中的任一种或多种混合； e.通式IV所示磺胺类衍生物的制备:将唑类化合物ImH和碱试剂溶于有机溶剂中，控温45~55°C搅拌20~40分钟，冷却至室温，加入通式III所示磺胺类衍生物，再升温至45~55°C搅拌反应，制得通式IV所示磺胺类衍生物；所述唑类化合物ImH为咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、·1，2，4-三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、甲苯和苯中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠和金属钠中的任一种或多种混合； f.通式V所示磺胺类衍生物的制备:将唑类化合物ImH和碱试剂溶于有机溶剂中，控温45~55°C搅拌20~40分钟，冷却至室温，加入通式I所示磺胺类衍生物，再升温回流反应，制得通式V所示磺胺类衍生物；所述唑类化合物ImH为咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、1，2，4-三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6- 二甲基苯并咪唑；所述有机溶剂为乙醇、甲苯和苯中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠和金属钠中的任一种或多种混合；
5.根据权利要求4所述的通式1-V所示的磺胺类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中通式VI所示化合物与氨水的投料比为Ig: 5~6mL;步骤b中所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠，通式IX所示化合物、环氧氯丙烷与碱试剂的摩尔比为1: 2.0~2.6: 1.2~1.4 ;步骤c中所述有机溶剂为丙酮，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠，通式IX所示化合物、通式VII所示化合物与碱试剂的摩尔比为1: 1.0~1.5: 1.2~1.4;步骤d中所述有机溶剂为乙腈，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠，通式II所示磺胺类衍生物、通式VIII所示化合物与碱试剂的摩尔比为1:1: 1.0~1.4 ;步骤e中所述有机溶剂为乙腈,所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠，通式III所示磺胺类衍生物、唑类化合物ImH与碱试剂的摩尔比为1:1: 1.0~1.4;步骤 f中所述有机溶剂为乙醇，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠，通式I所示磺胺类衍生物、唑类化合物ImH与碱试剂的摩尔比为1: 2.0~2.5: 2.0~2.4。
6.权利要求1至3任一项所述的通式1-V所示的磺胺类衍生物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
【文档编号】C07D203/24GK103524460SQ201310488903
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月17日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】周成合, 张慧珍 申请人:西南大学