一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，具体为使用价格低廉、易得的邻硝基氯苯，与对氯苯硫酚缩合得到2-硝基-4’-氯代二苯硫醚，再经还原得到2-氨基-4’-氯-二苯基硫醚；然后与氯代甲酸酯酰化，最后付克酰化得到2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮。本发明公开的制备方法反应条件温和，反应所用原料来源广泛，反应收率高，重现性好，产品质量稳定、制备过程简单，起始原料邻硝基氯苯为我国大吨位产品，价廉易得，大大降低生产成本，且便于工业化生产。
【专利说明】—种制备2-氯-二苯并[b’f] [1,4]硫氮杂卓-11-[1OH]
酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物的制备【技术领域】，具体涉及一种2-氯-二苯并[b，f] [I, 4]硫氮杂卓-11_[10H]酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]氯噻平有较好的抗幻觉、妄想和抗兴奋躁动作用；用于治疗急慢性精神分裂症，对控制兴奋躁动、幻觉、妄想疗效好，也用于治疗焦虑、药物依赖和酒精中毒。
[0003]2_氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮是合成氯噻平的关键中间体。目前，传统的制备2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11_[10H]酮的方法有以下三种:
1965年，J.Schmutz等人报道了以异氰酸酯为反应物，在三氯化铝的催化下，在溶剂邻二氯苯中通过经典的付克酰胺合成反应制备了 2-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮；1983年，Zdengk Poli vka等人报道了在硫酮的存在下,通过2- (2，-氨基苯硫基)-5-氯苯甲酸分子内脱水酰胺化制备了 2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮杂卓-11_[10H]酮；2012 年，Niranjan Panda 等人在 1，4-二氧六环中，以 CuFe2O4 纳米粒子为催化剂，通过2-巯基苯胺与2-碘-5-氯苯甲酸甲酯缩合制备了 2-氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(参见:J.Schmutz, F.Kiinzle, F.Hunziker,A.Biirk1.Neue Synthese von Lactamen der Dibenz [b, f]-1，4-thiazepin-，-oxazepin und Dibenz [b, e] -azepin-Reihe.4.Mitteilung iiber siebengliedrigeHeterocyclen.Helv.Chim.Acta, 1965, 48(2), 336-47 ；Zdenek Polivka, Jiri Holubek,Emil Svatek, Antonin Dlabac, Dusan Pucek, Zdenek Sedivy and Miroslav Protiva.3-(4-Methylpiperazino)dibenzo[b, f]-1, 2, 4-triazolo[4, 3-d]-1, 4-thiazepine andits 6—chloro and 12—chloro derivatives; Synthesis and pharmacology.1983,Collect.Czech.Chem.Commun,48(5), 1465-76 ；Niranjan Panda, Ashis Kumar Jena,Sasmita Mohapatra.Heterogeneous magnetic catalyst for S—arylation reactions.App1.Catal, A:General, 2012, 433-434，258-264)。
[0004]以上方法虽然能够制备2-氯-二苯并[b，f] [I, 4]硫氮杂卓-11_[10H]酮；但是存在着各种不足，有的收率低、有的成本高、有的环境污染严重。
[0005]因此寻找一种原料来源简单、环保的制备方法以高效合成2-氯-二苯并[b，f][1,4]硫氮杂卓-11_[10H]酮是很有必要的。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种原料成本低、操作简便的制备方法，以简单、环保、高效地制备2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮。
[0007]本发明的总体思路为使用价格低廉、易得的邻硝基氯苯(化合物II)，与对氯苯硫酚(化合物III)缩合得到2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚(化合物IV)，再经还原得到2-氨基-4’ -氯-二苯基硫醚(化合物V);然后与氯代甲酸酯(化合物VI)酰化，最后付克酰化得到2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(化合物I)。具体反应式如下:
【权利要求】
1.一种制备2-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)2-硝基-4’-氯代二苯硫醚的制备:在碱脱酸剂的存在下，以邻硝基氯苯、对氯苯硫酚为反应物，在极性有机溶剂中，于O~100°C搅拌15~150分钟后得到2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚；所述邻硝基氯苯、对氯苯硫酚的克分子配比为1:1~1.5; (2)2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚的制备:将上述2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚经过氢化还原反应得到2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚；氢化还原反应催化剂为雷尼镍、钯碳或者钼； (3)2-苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚的制备:在碱脱酸剂的存在下，以上述2-氨基-4’-氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯为反应物，在非质子有机溶剂中，于O~100°C搅拌15~150分钟后得到2-苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚；所述2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比为1:1~5;所述氯甲酸酯具有以下结构式:
2.根据权利要求1所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(1)中，极性有机溶剂为醇、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或者乙氰；所述碱脱酸剂为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
3.根据权利要求2所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(1)中，极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或者异丙醇；所述碱脱酸剂为氢氧化钠或者氢氧化钾；邻硝基氯苯、对氯苯硫酚的克分子配比为1: 1.2 ;反应温度为40~80°C。
4.根据权利要求1所述制备2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11_[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(2)中，氢化还原反应催化剂为钯碳；催化剂的用量为2-硝基-4’-氯代二苯硫醚质量的1%~10% ;溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或者异丙醇；反应温度为O~100°C，反应时间为I~1.5小时；氢化压力为I~8MPa。
5.根据权利要求4所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(2)中，氢化还原反应催化剂的用量为2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚质量的1%~5% ;溶剂为乙醇；反应温度为70~80°C，反应时间为I小时，氢化压力为I~5MPa0
6.根据权利要求1所述制备2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(3)中，氯甲酸酯为氯甲酸苯酯或者氯甲酸苄酯；非质子有机溶剂为N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙氰、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、戊烷、己烷、环己烷、乙醚、二丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙醚；所述碱脱酸剂为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾；2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比为1:1~2。
7.根据权利要求6所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(3)中，氯甲酸酯为氯甲酸苯酯；非质子有机溶剂为苯、甲苯或者二甲苯；所述碱脱酸剂为氢氧化钠或者碳酸钠；2-氨基_4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比为1: 1.5;反应温度为70~80°C，反应时间为I小时。
8.根据权利要求1所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(4)中所述催化剂为多聚磷酸；2_苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚与催化剂的质量配比为1: 0.1~20 ;反应温度为100-160°C，反应时间为24小时。
9.根据权利要求8所述制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步骤(4)中2-苯氧甲酰氨基-4’-氯-二苯硫醚与催化剂的质量配比为 1: 0.1 ~8。
10.根据权利要求1~9所述的任意一种制备2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于，每步反应完后进行提纯处理，具体为: (1)2-硝基-4’-氯代二苯硫醚的提纯:反应完成后，反应液冷却后抽滤，滤液烘干得到菊黄色固体产物； (2)2-氨基-4’-氯代二苯硫醚的提纯:反应完成后，冷却至室温，泄压，出料，抽滤，滤液浓缩至干，得到稠状产物； (3)2-苯氧甲酰氨基_4’-氯-二苯硫醚的提纯:反应完成后，反应液通过分液漏斗分去碱层，再用水洗涤 ，分去水，有机层减压脱尽溶剂，得稠状浓缩液；
(4)2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的提纯:环合结束后，反应物冷却后加入水，在90~100°C，水解I~2个小时，冷却至25~30°C，抽滤，用水漂洗，得到粗品，将粗品投入反应瓶中，加入甲醇，回流I~2小时，冷却，抽滤，用甲醇漂洗，得湿品，湿品于70~80°C干燥5~6小时，得目标产物2-氯-二苯并[b, f] [1,4]硫氮杂卓_11_[10Η]酮。
【文档编号】C07D281/16GK103524455SQ201310523902
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】沈建伟 申请人:苏州敬业医药化工有限公司