一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应领域，具体涉及一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，主要包括添加含氮的有机碱性试剂作为稳定试剂。本发明中有机碱性试剂的存在起到了防止叔羟基脱羟作用，使格氏水解物比较稳定，从而减少了副产物，缩合反应转化率大大提高，重量收率从现有技术的93%上升到130%左右，产品HPLC含量达到97%-99.8%。
【专利说明】一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应领域，具体涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应完成后后处理时叔羟基在一定条件下极易水解，而发明是一种防止叔羟基脱羟的方法。
【背景技术】
[0002]左块诺孕酮中间体缩合物，化学名为(E)-2-ethyl-2-(2_methoxy-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-yIidene)ethyl)cyclopentane-1，3-dione.结构式:
【权利要求】
1.一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于按下述步骤操作: (1)制备格氏试剂 在干燥的反应罐中投入镁屑l(Tl5Kg和碘0.2^1Kg,再将反应体系用氮气或用氩气置换，再抽取四氢呋喃10至40L加入反应罐中，搅拌升温至20至30°C引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃16(T220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应3飞小时，得到格氏试剂乙烯基溴化镁.(2)制备左炔诺孕酮中间体缩合物 将步骤(1)的反应产物降温到5~15°C，滴加25Kg的6-甲氧基-1-萘满酮和13(Tl80L四氢呋喃配制的溶液，滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，IO0C~300C下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗数次，得到的THF液加入含氮的有机碱性试剂f 2.5L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应， 将液体格氏物溶于15(T200L甲醇中，再加氢氧化钾30(T350g，先将体系用氮气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加2(T30kg乙基D环和18(T300L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，降温至3(T40°C，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘满酮计约一倍量溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤(Tl5°C甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，得左炔诺孕酮中间体缩合物， 所述的左炔诺孕酮中间体缩合物结构式为:
2.如权利要求1所述的一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中含氮的有机碱性试剂包括吡啶、三乙胺、氨。
3.如权利要求1所述的一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗两次。
4.如权利要求1所述的一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇溶解，其中甲醇的用量为以6-甲氧基-1-萘满酮计f 2倍量。
【文档编号】C07C49/753GK103553891SQ201310564302
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月14日 优先权日:2013年11月14日
【发明者】许东新 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司