人参皂苷m1与叔丁基二甲基氯硅烷的单醚化合成方法
【专利摘要】本发明涉及人参皂苷M1与叔丁基二甲基氯硅烷的单醚化合成方法。人参皂苷M1与5当量的叔丁基二甲基氯硅烷在室温，氮气保护，三乙胺既做溶剂同时做敷酸剂的条件下发生单醚化反应，醚化发生在M1糖苷基的6号位羟基上，产率为98%。
【专利说明】人参皂苷M1与叔丁基二甲基氯硅烷的单醚化合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及人参皂苷Ml的氯硅烷保护反应，属于中药化学领域。
【背景技术】
[0002]人参具有抗衰老、抗炎、抗过敏、降血糖、修复神经损伤和保肝等作用。近年来的研究表明，人参皂苷具有抗肿瘤的作用，大部分都是以Rg3、Rh1, Rh2等为主要研究对象。他们在促进肿瘤细胞凋亡和肿瘤细胞分化等方面表现出显著作用，不同结构的人参皂苷在抗肿瘤活性方面存在差异，其中二醇型人参皂苷抗肿瘤活性明显强于三醇型人参皂苷。随着皂苷药代动力学研究的深入，发现真正发挥抗肿瘤作用的是皂苷动物体内的次级代谢产物Compound K也称人参阜苷Ml,人参阜苷Compound K属于原人参二醇型阜苷。研究表明人参皂苷Compound K的酯化衍生物具有更好的抗肿瘤活性。EMl (Ml的硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物)与人参皂苷Ml相比具有更强的抗肿瘤活性。但是EMl来源有限，难以分离纯化。而利用化学合成技术获得的系列人参皂苷Ml衍生物水溶性差。采用酯键、醚键等方式给Ml的修饰基引入水溶性较好的基团，使其兼具脂溶性和水溶性，人参皂苷Ml的结构式上有六个羟基，从而选择性酯化和提高单酯化产率具有很重要的研究价值。
[0003]氯硅烷保护-去保护过程广泛应用于羟基的保护反应，用氯硅烷将Compound K的糖苷基上最活泼的6号位羟基保护上，再与酰氯发生酯化反应，根据动力学和基团位阻大小对酯化位置的影响，从而优化了单酯化反应的选择性，易于分离提纯，提高酯化反应产率。
【发明内容】
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【发明内容】
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人参皂苷Ml与5当量的叔丁基二甲基氯硅烷在室温，氮气保护，三乙胺既做溶剂同时做敷酸剂的条件下发生单醚化反应，醚化发生在人参皂苷Ml糖苷基的6号位羟基上，产率为 98%ο
[0005]具体合成方法:在装有电磁搅拌器的25mL休良克瓶中，加入100 mg CompoundK，5倍当量的叔丁基二甲基氯硅烷，氮气保护，冰水浴下加入适量的三乙胺溶解，反应10min后，升至室温，TLC监测反应进程，24h反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液停止反应。经CH2Cl2 (3 X 10 mL)萃取，Brine洗有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂。
[0006]柱层析纯化过程:硅胶量，6g ;流动相，甲醇/ 二氯甲烷；
梯度洗脱后得到Rf值为9/34(8%Me0H/CH2Cl2)的产物110 mg 产物为乳白色固体
本发明的积极效果在于用氯硅烷将人参皂苷Ml (人参皂苷Compound K)的糖苷基上最活泼的6号位羟基保护上，再与酰氯发生酯化反应，根据动力学和基团位阻大小对酯化位置的影响，从而优化了单酯化反应的选择性，易于分离提纯，提高酯化反应产率。
[0007]实验例I人参皂苷Ml与叔丁基二甲基氯硅烷的单醚化合成仪器与试剂:
仪器:Agilent 1260 LC高效液相色谱仪；尼高丽550型傅里叶变换红外光谱仪；RE52CS-1旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHZ-D (III)旋转水式真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；ETS-D4加热磁力搅拌器，德国IKA公司；BT 323S电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司；FH-203三用紫外分析仪(UV)，上海精科实业有限公司；KQ-50B超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；柱层析硅胶(200-300目)，烟台牟平区康比诺化学试剂厂；薄层层析硅胶(GF254)，烟台牟平区康比诺化学试剂厂；
试剂:叔丁基二甲基氯硅烷，阿法埃莎化学有限公司；三乙胺，天津科密欧化学试剂有限公司；二氯甲烷，国药集团化学试剂有限公司；无水硫酸钠，天津科密欧化学试剂有限公司；甲醇，天津科密欧化学试剂有限公司
合成过程:在装有电磁搅拌器的25mL休良克瓶中，加入100 mg Compound K，5倍当量的叔丁基二甲基氯硅烷，氮气保护，冰水浴下加入适量的三乙胺溶解，反应10 min后，升至室温，TLC监测反应进程，24h反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液停止反应。经CH2Cl2 (3 X 10mL)萃取，Brine洗有机相,无水Na2SO4干燥,浓缩溶剂。
[0008]柱层析纯化过程:硅胶量，6g ;流动相，甲醇/ 二氯甲烷；
梯度洗脱后得到Rf值为9/34(8%Me0H/CH2Cl2)的产物110 mg 产物为乳白色固体
结构鉴定:经红外光谱仪，高效液相色谱仪，核磁谱图鉴定化合物结构为
【权利要求】
1.一种以人参皂苷Ml和叔丁基二甲基氯硅烷为原料合成人参皂苷Ml的单醚化产物的方法，反应条件为氮气保护，三乙胺既做溶剂同时做敷酸剂，冰水浴下加料，后升至室温，24小时后停止反应。
2.根据权利要求1，后处理的步骤为用饱和氯化铵溶液停止反应，并迅速用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥过夜，减压旋干溶剂，柱分离后得到产物。
3.根据权利要求1，其醚化产`物结构式见图1。
【文档编号】C07J17/00GK103724391SQ201310575862
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】陈丽荣, 吕静, 弓晓杰 申请人:大连杰信生物科技有限公司