他啶侧链双酸的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种他啶侧链双酸的制备方法。包括以下步骤：在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；然后用碱调节pH至2-4，抽滤；得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。本发明使用了酸作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上；得到的产品纯度高，产品检测纯度为99.8%以上；反应周期比较短，操作简单易行。
【专利说明】他啶侧链双酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种他啶侧链双酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢他啶侧链双酸中文名称:(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_ (1-羧基-1-甲基)乙氧亚氨基乙酸，本品用于合成第三代头孢菌素类抗生素头孢他啶主要原料。目前没有发现专利或者文献中有对他啶侧链双酸制备的报道。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种他啶侧链双酸的制备方法，本方法简单易控，成本低，
产品收率高，纯度高。
[0004]本发明所述的他啶侧链双酸的制备方法:包括以下步骤:
[0005](I)在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；
[0006](2)然后用碱调节pH至2-4，抽滤；
[0007](3)得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。
[0008]步骤(1)中水与他啶侧链酸的质量比为3:1-6:1 ;在水中加入他啶侧链酸时的温度为 15-750C O
[0009]步骤(1)中调节pH至0.2-3.0，优选调节pH至0.2-0.5 ;具体为在0.2-3.0个小时内加入酸溶液，其中:酸溶液为盐酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氢溴酸或甲酸中一种或几种。使用酸调节PH至0.2-3.0的作用是进行酸解，酸还作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上。使用酸后，产品质量提高，收率提高，反应条件温和，反应周期短。
[0010]步骤(1)中反应温度为15-75°c，时间为10min-60min。
[0011]步骤(2)中用碱调节pH至2-4，pH过低时产品质量差，pH过高产品收率低；其中碱为氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氨水或碳酸氢钠中的一种或者几种。
[0012]步骤(3)中所述的搅拌温度为20_60°C，搅拌时间为0.5-3小时。
[0013]步骤(3)中加入醇溶剂的作用是促进反应进行，提高产品的质量；醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或者几种。
[0014]步骤(3)中醇溶剂与他啶侧链酸的质量比为3:1-5:1。
[0015]综上所述，本发明具有以下优点:
[0016](1)使用了酸作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上;
[0017](2)得到的产品纯度高，产品检测纯度为99.8%以上；
[0018](3)反应周期比较短，操作简单易行。
【具体实施方式】[0019]下面结合实施例对本发明做进一步说明。[0020]实施例1
[0021]向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至50°C，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入30kg浓度30%盐酸溶液，调节pH至0.5，在50°C继续反应50min，溶清后快速用25kg氢氧化钠调节pH至3.0，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸200kg，40°C加入到500kg甲醇溶剂中搅拌I小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品119kg，收率95.1%，纯度99.81%。
[0022]实施例2
[0023]向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至20°C，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入IOkg甲酸溶液，调节PH至2.0，在20°C继续反应60min，溶清后快速用25kg碳酸钠调节PH至2.5，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸190kg，20°C加入到500kg甲醇溶剂中搅拌I小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品115kg，收率91.9%，纯度99.89%。
[0024]实施例3
[0025]向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至70°C，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入30kg浓度30%盐酸溶液，调节PH至0.2，在70°C继续反应20min，溶清后快速用25kg三乙胺调节PH=4.0，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸210kg，60°C加入到500kg乙醇溶剂中搅拌I小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品122kg，收率97.49%，纯度99.88%。
【权利要求】
1.一种他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0,反应； (2)然后用碱调节pH至2-4,抽滤； (3)得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。
2.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(1)中水与他啶侧链酸的质量比为3:1-6:1。
3.根据权利要求1或2所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(1)中在水中加入他啶侧链酸时的温度为15-75°C。
4.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(1)中调节pH至0.2-3.0为在0.2-3.0个小时内加入酸溶液，其中:酸溶液为盐酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氢溴酸或甲酸中一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(1)中反应温度为 15-75°C，时间为 10min-60min。
6.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(2)中碱为氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氨水或碳酸氢钠中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所述的搅拌温度为20-60°C，搅拌时间为0.5-3小时。
8.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(3)中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇 或正丁醇中的一种或者几种。
9.根据权利要求1或8所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于:步骤(3)中醇溶剂与他啶侧链酸的质量比为3:1-5:1。
【文档编号】C07D277/40GK103554054SQ201310591307
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月20日 优先权日:2013年11月20日
【发明者】尹鹏, 杜涵月, 孙智源, 李佳, 孙艳丽, 蔡会敏 申请人:山东金城医药化工股份有限公司