一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法
【专利摘要】本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：（1）利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；（2）加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；（3）滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；（4）经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。本发明所述制备方法简单，安全，易操作，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高，为工业化生产奠定了基础。
【专利说明】一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药合成及纯化【技术领域】，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。
【背景技术】
[0002]5-单硝酸异山梨酯，化学名1，4，3，6-二脱水-D-山梨醇_5_单硝酸酯，又名单硝酸异山梨酯，是硝酸异山梨酯在体内的主要生物活性代谢物，通过释放一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌使外周动脉和特别是静脉扩张。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的的普遍欢迎。
[0003]因合成5-单硝酸异山梨酯的工艺与纯化步骤繁琐、收率低，导致成本高，工业化生产受限。目前具有工业价值的路线主要有三条:
路线1:
【权利要求】
1.一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: (1)利用乙酸、乙酸酐和浓硝酸制备硝化试剂，利用硝化试剂直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；浓硝酸与异山梨醇的反应摩尔比为I~1.5:1，硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度为5 °C~20 °C ； (2)加水淬灭反应，反应液在OV~5 °C下析出2，5-二硝酸异山梨酯，过滤得滤液，除去副产物2，5- 二硝酸异山梨酯； (3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物沉淀，过滤，水解制得5-单硝酸异山梨酯粗品； (4)经萃取、干燥、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯针状晶体。
2.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述硝化试剂的制备方法为:先将乙酸和乙酸酐混合，然后向两者的混合物中滴加浓硝酸，摩尔比为乙酸:乙酸酐:浓硝酸=1:1:1.2，浓硝酸滴加完毕后，保持反应30 min，保持整个过程反应温度为-5 °C~10 °C。
3.根据权利要求2所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述步骤(1)中硝化试剂的制备温度优选-1 °C~3 °C。
4.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述步骤(1)中浓硝酸与异山梨醇的摩尔比优选1.1~1.2:1。
5.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述步骤(1)中硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度优选10 °C~15 °C。
6.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1~5:1。
7.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1~4:1。
8.根据权利要求7所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于--乙酸乙酯和石油醚混合溶剂的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1~5:1。
9.根据权利要求7所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于:所述萃取采用乙酸乙酯萃取三次。
【文档编号】C07D493/04GK103641840SQ201310614502
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】王世潇, 高永吉, 胡杰, 李延顺, 黄清华 申请人:青岛黄海制药有限责任公司