咖啡酸苯乙酯类似物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】一种医药【技术领域】的咖啡酸苯乙酯类似物及其制备和应用，其化学结构为：本方法简单易行，且收率较高，适合大规模工业化生产；所得咖啡酸苯乙酯类似物具有更强的生物活性和更低的有效浓度，尤其是化合物咖啡酸氯苯乙醇酯，具有开发成为预防和治疗神经退行性疾病类药物的前景。
【专利说明】P 加啡酸苯乙酯类似物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及的是一种医药【技术领域】的方法及化合物，具体是一种咖啡酸苯乙酯类似物及其制备和应用。
【背景技术】
[0002]神经退行性疾病是一种渐进性地影响神经系统(尤其是脑部)功能的疾病。该疾病是由神经元或其髓鞘的退行及丧失所致，随着时间的推移而恶化，导致功能障碍，且经常是不可逆的。受该疾病影响，患者会出现不同程度的记忆力、感知能力、语言能力、判断力和运动能力等受损症状。常见的神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病等。随着全世界人口老龄化的到来，神经退行性疾病的发病率逐年增高，已经成为威胁老年人健康的严重疾病。
[0003]近年来，人们对神经退行性疾病的发病机理和治疗方法都有了新的认识。研究表明，自由基和氧化应激反应造成的神经元损伤是神经退行性疾病的重要发病机制之一(赵保路，自由基、天然抗氧化剂与神经退行性疾病，《生物物理学报》，2010，第26卷，第4期，263-274)。因此，从抗氧化活性成分中筛选潜在的治疗神经退行性疾病药物具有广阔的开发前景。此外，研究证明神经生长因子(NGF)可有效阻止或减少神经元的退变，这使得NGF一度成为最具治疗前景的退行性疾病药物(李义召等，神经生长因子与神经系统疾病，《国外医学神经病学神经外科学分册》，1993，第20卷，第6期，297-300)。但是NGF由于分子量大和极性强的原因无法通过血脑屏障，并且难以大规模制备，极大地限制了它的临床应用。因此，寻找具有类似NGF活性且能透过血脑屏障的小分子化合物成为寻找治疗神经退行性疾病的新热点。
[0004]目前，神经退行性疾病的治疗仍以化学药物为主，如他克林、酒石酸卡巴拉汀、石杉碱甲、左旋多巴和苯海索等，然而，尚未有任何药物对神经退行性疾病的防治有效，且不良反应明显。近年来，从天然界中分离得到一些小分子化合物显示出良好的促进神经细胞生长的活性，极具开发潜力。
[0005]咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂胶中的一种活性成分，具有多种生物活性，如:抗氧化、抗肿瘤、抗炎、免疫调节等。研究表明咖啡酸苯乙酯对丙烯醛所致HT22小鼠海马细胞的氧化应激损伤具有保护作用(Huang, Y.J.等，Protective effects of caffeic acidand caffeic acid phenethyI ester against acrolein-1nduced neurotoxicity inHT22mouse hippocampal cells.Neuroscience Letters2013，535，146-151)， 对 6-轻基多巴胺所致的大鼠多巴胺能神经细胞损伤也具有保护作用(Silva，R.B.等，Caffeicacid phenethyl ester protects against the dopaminergic neuronal loss inducedby6-hydroxydopamine in rats.Neuroscience2013, 233，86-94)。中国专利文献号CN101993376A中也公开了咖啡酸对硝基苯乙酯化合物及其对白细胞减少有治疗作用，但咖啡酸对硝基苯乙酯本身对于神经退行性疾病未见报道。
[0006]因此，以咖啡酸苯乙酯作为先导化合物，设计并合成一系列咖啡酸苯乙酯类似物，并从中寻找具有潜在的更强活性、更低毒性的化合物，并应用于预防和治疗神经退行性疾病，将具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0001]本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种咖啡酸苯乙酯类似物及其制备和应用，制备方法简单易行，且收率较高，适合大规模工业化生产；所得咖啡酸苯乙酯类似物具有更强的生物活性和更低的有效浓度，尤其是化合物咖啡酸氯苯乙醇酯，具有开发成为预防和治疗神经退行性疾病类药物的前景。
[0002]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0003]本发明涉及一种咖啡酸苯乙醇酯类化合物，其化学结构如下:
【权利要求】
1.一种咖啡酸苯乙醇酯类化合物，其特征在于，其化学结构如下:
2.一种根据权利要求1所述化合物的制备方法，其中ApRyR3中任意两个为氢，另外一个为氟、氯或溴，其特征在于，该方法通过将咖啡酸、缩合剂、缩合活化剂以及有机溶剂混合后加入相应的苯乙醇原料，在氮气氛下充分反应后，将产物中性洗涤提纯即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的缩合剂采用N，N'-二环己基碳二亚胺、N，N' - 二异丙基碳二亚胺或1- (3-二甲胺基丙基)-3乙基碳二亚胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的缩合活化剂采用4-N，N-二甲基吡啶或1-羟基苯并三氮唑。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的有机溶剂采用1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯或甲苯。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的中性洗涤是指:将反应液依次经过稀盐酸、水、碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的提纯是指:依次采用无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品，然后将粗品经柱层析、重结晶。
8.—种咖啡酸胺基苯乙醇酯的制备方法，其特征在于，通过将咖啡酸硝基苯乙醇酯和氯化亚锡溶于乙醇中充分反应后冷却至室温，并进一步加入饱和Na2CO3溶液并以乙酸乙酯萃取浓缩得到粗品，最后经柱层析即得。
9.一种咖啡酸苯乙醇酯类化合物的应用，其特征在于，所述咖啡酸苯乙醇酯类化合物的化学结构如下:
【文档编号】C07C219/32GK103613503SQ201310642332
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月3日 优先权日:2013年12月3日
【发明者】史海明, 牛宇戈 申请人:上海交通大学