一种具有光学活性的吡喹胺盐及其相应的吡喹胺的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，包括以消旋体吡喹胺与具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应制得；其中，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数为50%以上，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度≥95%的二苯甲酰基-D-酒石酸。本发明还相应提供一种具有光学活性的吡喹胺的制备方法。使用本发明中分离消旋体吡喹胺的方法非常适合于工业应用。
【专利说明】一种具有光学活性的吡喹胺盐及其相应的吡喹胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，还涉及其相应的吡喹胺，即(R)-吡喹胺和/或(S)-吡喹胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]近40年来，吡喹酮仍然是广泛用于防治人和动物各种血吸虫成虫感染的唯一有效药物。目前临床上应用的吡喹酮为消旋体，据实用寄生虫病杂志1993年第I卷第3期报道，左旋体吡喹酮是杀虫的有效成分，而右旋体吡喹酮几乎无杀虫活性，且其毒性明显高于左旋体吡喹酮。左旋吡喹酮可以由左旋吡喹胺(即(R)-吡喹胺)制备得到，但至今关于吡喹胺消旋体拆分方法报道很少。如专利申请CN102925529A中提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法，其中涉及一种由消旋体吡喹胺制备吡喹胺盐的方法，但该吡喹胺盐相应得到左旋吡喹胺的收率仅为33%。
[0003]
【权利要求】
1.一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，包括以消旋体吡喹胺与具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应制得；其中，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数为50%以上，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度> 95%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度> 95%的二苯甲酰基-D-酒石酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数在80%以上，优选90%以上，更优选95%以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为2-丁酮与共溶剂的混合物，且所述共溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃、二甲基亚砜和腈中的一种或多种；优选所述共溶剂为水、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N，N’- 二甲基亚丙基脲、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈和丙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求1~3中任意一项所述的方法，其特征在于，当使用所述二苯甲酰基-L-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐为晶种；而当使用所述二苯甲酰基-D-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐为晶种。
5.根据权利要求1~3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸与消旋体吡喹胺的物质的量之比为0.4~1.6:1。
6.一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，它包括先以权利要求1~5中任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，具体包括如下步骤， 步骤A:消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-L-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，和一种(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液； 步骤B:在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐中加入碱反应得到所述具有光学活性的(R)-吡喹胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括， 步骤C:在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(S)-吡喹胺。
8.一种具有光学活性的(S)-吡喹胺的制备方法，它包括先以权利要求1~5中任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，具体包括如下步骤， 步骤a:消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-D-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液； 步骤b:在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐中加入碱反应得到所述具有光学活性的(S)-吡喹胺。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，还包括， 步骤c:在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺。
10.一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，它包括先以权利要求1~5中任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，具体包括如下步骤，步骤I):消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-D-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液； 步骤2):在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在 晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺。
【文档编号】C07B57/00GK103755701SQ201310729221
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】孙德群, 杨越, 胡长艳, 王东玲 申请人:山东大学威海校区