一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成化学领域，具体涉及一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。本发明优化了以往乙酰异戊酰泰乐菌素的制备工艺流程，通过加入亚硫酸氢盐促使中间体结晶，以结晶方式代替过柱，大大节约时间和洗脱剂，并且能提高中间体的稳定性。而且，本发明反应条件简单温和，产率较高。有机溶剂均可回收，降低生产成本，有一定工业生产前景。
【专利说明】一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成化学领域，更具体地，涉及一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。
【背景技术】
[0002]泰乐菌素(TYL，式I)是一种大环内酯类动物专用抗生素，广泛用于治疗畜禽支原体和革兰氏阳性细菌感染所引发的疾病，具有方便、吸收快、排泄迅速、低毒、高效、促生长等优点，但该药与其他药物间的交叉耐药性及其在动物体内及环境中的残留问题也日益受到关注。因此，开发替代该药物的新药品种势在必行。
[0003]
【权利要求】
1.一种乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: S1.将泰乐菌素选择性的乙酰化得中间体2的溶液，无需纯化直接投入下一步反应； S2.将中间体2的溶液选择性的乙酰化得中间体3和中间体4的溶液； S3.向中间体3和4的溶液中滴加亚硫酸氢盐的水溶液，搅拌，生成中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和有机溶剂，搅拌，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得中间体3 ； S4.将中间体3异戊酰化得中间体5； S5.将中间体5乙酰化得中间体6; S6.将中间体6醇解后得产物7—乙酰异戊酰泰乐菌素。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S3所述搅拌的温度为25~60°C，搅拌时间为0.5~2小时，所述亚硫酸氢盐的水溶液浓度为5%至饱和，所述亚硫酸氢盐与泰乐菌素的摩尔比为1:0.05"1。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢镁或亚硫酸氢钙。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，SI所述乙酰化得中间体2的溶液的步骤为:将泰乐菌素溶解于溶剂中，滴加乙酸酐，O~60°C反应10~20小时；反应结束后，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的溶液；其中所述泰乐菌素与溶剂的质量比为1:5~15，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1:1~2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2包括如下步骤:向中间体2的溶液中，加入DMAP和吡啶，并滴加乙酸酐，在-5~5°C温度条件下反应10~25小时，反应结束后调节PH值，有机相经干燥、过滤，得中间体3和4的溶液；其中，所述泰乐菌素与DMAP的摩尔比为1:0.1~0.3，泰乐菌素与吡啶的摩尔比为1:1~2，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1:1~2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S4包括如下步骤:将中间体3溶解于溶剂中，加入DMAP、有机碱、异戊酸酐，在O~40°C温度条件下反应10~30小时；反应结束后调节PH值，有机相经干燥、过滤、回收溶剂后用混合溶剂结晶得到中间体5 ;其中所述中间体3与溶剂的质量比为1:10~30，中间体3与DMAP的摩尔比为1:0.1~1，中间体3与有机碱的摩尔比为1:2~5，中间体3与异戊酸酐的摩尔比为1:1~2。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶或三乙胺，混合溶剂选自甲醇-水、甲醇-环己烷或甲醇-石油醚体系。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S5包括如下步骤:将中间体5溶解于溶剂中，加入DMAP、三乙胺、乙酸酐，O~40°C反应10~30小时；反应完成后经碱性水洗、干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇/水混合溶剂重结晶得中间体6 ;其中，所述中间体5与溶剂的质量比为1: 10~30，中间体5与DMAP的摩尔比为1:2~6，中间体5与三乙胺的摩尔比为1:3~15，中间体5与乙酸酐的摩尔比为1:2~5。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S6包括如下步骤:将中间体6溶解于醇溶剂中，加入三乙胺，在10~60°C反应15~60小时，反应结束后回收溶剂，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到乙酰异戊酰泰乐菌素；其中，所述中间体6与醇溶剂的质量比为1:20~100，中间体6与三乙胺的摩尔比为1:10~20。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低级碳链脂肪 醇。
【文档编号】C07H1/00GK103804445SQ201310742305
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2013年12月30日 优先权日:2013年12月30日
【发明者】王永东, 祝诗发, 黄志鹏, 操基元, 程稳 申请人:广州自远生物科技有限公司, 广州远图生物科技有限公司