羟氯喹亚麻酸酯及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了羟氯喹亚麻酸酯的结构式，并同时提供了制备羟氯喹亚麻酸酯的方法为：首先用硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液制得羟氯喹，再加入乙酸乙酯纯化；其次，亚麻酸中加入有机溶剂、催化剂和脱水剂混合，然后加入制备好的羟氯喹，常温反应12～24小时，其中亚麻酸和羟氯喹的摩尔当量比为1∶1～1∶1.5；最后经过柱层析分离后得到高纯度的羟氯喹亚麻酸酯。羟氯喹亚麻酸酯被肿瘤细胞大量吸收后，代谢成有效成分羟氯喹，能够增加病灶药物浓度，减少药物剂量。
【专利说明】羟氯喹亚麻酸酯及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及羟氯喹亚麻酸酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002]羟氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，临床上常用其硫酸盐。羟氯喹是一种传统的抗疟药，用于控制疟疾临床症状和疟疾的抑制性预防，风湿性关节炎，少年慢性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。最近几年的研究表明，羟氯喹对多种恶性肿瘤具有较好的抑制作用。羟氯喹能抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长，调节肿瘤细胞MCF-7的蛋白乙酰化过程。羟氯喹还能抑制慢性淋巴细胞白血病细胞的活性，通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶3 (Caspase-3)和调节BCL-2蛋白与Bax蛋白的比例诱导癌细胞凋亡。羟氯喹还能使溶酶体和线粒体通透性增加，以此诱导细胞凋亡。作为一种自体吞噬抑制剂，羟氯喹通过抑制肿瘤细胞的自体吞噬作用，破坏肿瘤细胞的新陈代谢作用，抑制肿瘤细胞的生长。
[0003]肿瘤细胞摄取多不饱和脂肪酸的量远高于正常细胞，α亚麻酸作为一种不饱和脂肪酸，能被肿瘤组织高效摄取。综合应用肿瘤靶向前体药物设计原理和结构拼接原理的基础，设计合成前体药物是目前新药合成的一种方法，本发明通过对羟氯喹进行结构修饰，合成羟氯喹的前体药物(羟氯喹亚麻酸酯)，利用亚麻酸能被肿瘤细胞高效摄取的性质，负载羟氯喹等抗肿瘤药物，以提高药物分子靶标部位的药物浓度，从而达到提高药物的抗肿瘤效率的目的。
[0004]为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种肿瘤靶向的前体药物:羟氯喹亚麻酸酯，经过体内代谢，能够成为减少药物用量、降低毒性，提高抗肿瘤活性的药物。
[0006]同时，本发明还提供了羟氯喹亚麻酸酯的制备方法。
[0007]为达上述目的，本发明所采用的技术方案是:
[0008]本发明以硫酸羟氯喹和亚麻酸为原料，制备的羟氯喹亚麻酸酯，其结构式如下:
[0009]
【权利要求】
1.羟氯喹亚麻酸酯，其结构式如式1:
2.羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，包括以下步骤: A、用硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液制得羟氯喹，再加入乙酸乙酯纯化； B、亚麻酸中加入有机溶剂、催化剂和脱水剂混合，并在氮气保护、且低于10°C的条件下，搅拌30分钟至I小时后升温至常温；然后加入制备好的羟氯喹，常温反应12~24小时，其中亚麻酸和羟氯喹的摩尔当量比为1:1~1: 1.5 ; C、反应停止后，加入有机溶剂，溶液加热至50°C，依次用盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和水进行洗涤，洗涤分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色的油状物； 油状物用甲基叔丁基醚溶解，溶解液使用盐酸溶液洗涤，分离出油相后用甲醇溶解，加入活性炭脱色后浓缩得到黄色油状物；黄色油状物经柱层析分离，用洗脱剂进行洗脱分离后，再次浓缩并干燥后得到羟氯喹亚麻酸酯。
3.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液的摩尔当量比为1:3。
4.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述柱层析分离的固定相为200~300目的硅胶。
5.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述柱层析分离的固定相为200目的硅胶。
6.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或者1-羟基苯并三唑。
8.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、N，N' - 二异丙基碳二亚胺或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
9.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于:所述柱层析的洗脱剂为氯仿-甲醇或者二氯甲烷-甲醇。
10.羟氯喹亚麻酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D215/46GK103772277SQ201310744461
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】肖洪涛, 童荣生, 廖治, 串俊兰, 张丽娟, 张远, 边原 申请人:四川省医学科学院（四川省人民医院）