N-酰基肽衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明描述了N-酰基肽衍生物。含有N-酰基肽衍生物的组合物对于局部或全身给药以缓解或改善对象中肿瘤、癌症、免疫、神经、血管，肌肉骨骼或皮肤系统、或其他组织或系统相关的状况、病症、疾病、症状和综合征是治疗有效的。
【专利说明】N-酰基肽衍生物及其应用发明领域
[0001]本文描述的诸实施方式涉及新型化合物、包含N-酰基(acyl)肽衍生物的组合物以及所述组合物的应用，所述组合物全身性或局部给予哺乳动物以便缓解或改善与肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织和系统相关的疾病、症状或综合征。
[0002]发明背景
[0003]《神经化学和分子神经生物学手册》(Handbookof Neurochemistry andMolecular Neurob1logy),第三版,“神经系统中的氨基酸和肽类”(Amo Acids andPeptides the Nervous System), Oja 等，Sprger Science2007,401-411 页，Reichelt 在“低分子量肽类” (Low Molecular Weight Peptides)中描述了内源性肽。这些肽是从猴脑得到的Glu-Ala-Gly和Glu-Cys-Gly ;从牛脑得到的Glu-Met-Cys-Gly (SEQ ID NO:1) ;N-乙酰基(N-Ac)或 N-焦谷氨酰(N-PyroE)肽类，例如 N-Ac-Asp-Gly-Ser、N-Ac-Asp-Glu_Gly、N-Ac-Asp-Glu-Asp、N-PyroE-Hi S-Pro-NH2、N-PyroE-Hi s-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2(SEQ ID NO:2)是作为人体内信号分子的自然生成的小肽。然而，目前没有关于本发明的N-酰基肽衍生物的描述和报道。
[0004]在Tuszynski等的出版物《实验和分子病理学》(Experimental and MolecularPathology):91, 608-613，2011"G_蛋白偶联受体_相关分选蛋白I (GASP-1)，一种乳腺癌生物标记物(G-protein coupled receptor-associated sorting proteinl (GASP-1), apotential b1marker breast cancer)〃中，米用两相高效液相电泳方法(2D-HPLE, US7, 326，326)鉴定乳腺癌不同阶段相关的血清生物标记物。在此技术基础上，在早期乳腺癌患者的血清中发现了 GASP-1的特异性片段或者肽，但是在正常对象的血清中没有发现。其中一个片段或者肽经鉴定为具有十五个氨基酸残基的十五肽，该肽的一端各有游离氨基和游离羧基，其证实是 Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys (GASP-1PI5, SEQ ID NO: 3) ? 在 Chang 等的美国专利申请号 13/384，014 (
【公开日】7/19/12,题为〃乳腺癌早期和其它阶段相关的血清标记物(Serum Markers Associatedwith Early and Other Stages of Breast Cancer) 〃)中，报道了除上述十五妝外，还有一种含十六个氨基酸残基的十六肽，在肽的两端各有一个游离氨基和游离羧基，其证实是Glu-Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys(GASP-1PI6, SEQ IDNO:4) ο有报道称GASP-1也在脑癌，肺癌，肝癌或三阴性乳腺癌患者的血清中高表达。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
[0005] 在Zhou 等人的出版物 J.Cellular B1chemistry92:125-146, 2004 ；题为"Ang1cidin, —种血小板结合蛋白_1的肿瘤细胞结合蛋白的克隆和表征(Cloningand Characterizat1n of Ang1cidin,a Tumor Cell Binding Protein forThrombospondin-1) 〃 中，一种六妝,Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly (SEQ ID NO: 5)-血小板结合蛋白-1分子的一段序列或者一部分显示起到肿瘤细胞粘附域的功能，并与ang1cidin结合。血小板结合蛋白-1是身体里的基质糖蛋白，参与肿瘤进展的机制。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
[0006]在Sabherwal 等人的出版物 Cell Research312:2443-2453，2006 ;题为〃整联蛋白α 2β I介导Ang1cidin，一种新型肿瘤相关蛋白的抗血管生成和抗肿瘤活性(Integrinα 2β IMediates the Ant1-Ang1genic and Ant1-Tumor Activities ofAng1cidin, a Novel Tumor-Associated Protein) 〃中，一个二十妝，具有 20 个氨基酸残基的肽，FCTGIRVAHLALKHRQGKH(SEQ ID NO:6)是 ang1cidin 蛋白的一段序列或者一部分(在氨基酸序列中从87位到106位)，发现其介导ang1cidin的抗肿瘤活性。Ang1cidin蛋白最初在1993年在肺癌中分尚，此后基于全长cDNA在细囷中克隆。该重组蛋白称为ang1cidin。而本发明的N-酰基肽衍生物并没有被描述或者报道过。
[0007]发明概述
[0008]本发明揭示了新型N-酰基肽衍生物和包含N-酰基肽衍生物的组合物对于局部或全身应用以缓解或改善对象的肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织或系统的相关状况、病症、疾病、症状或综合症有治疗效果。
[0009]一个通用方面是，本发明涉及以下通式(I)所示的肽衍生物:
[0010]R1AAB-(AAA)n-AAC-R2
[0011]式⑴
[0012]或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，
[0013]其中R1是具有最多19个碳原子的酸基;AAB是氣基末端氣基酸残基；-(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，每一个氨基酸残基独立选自任何氨基酸；η是3-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是0&、册^4或册^!^5，1?3是!1、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为Η、0Η、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:0H、SH、NHCONH2, NHC ( = NH) NH2, NH2,C00H、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH任选被NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。典型的酰基包括但不限于，乙酰基(AC)、丙酰基(PR)和苯甲酰基(BZ)。连接于羧基末端氨基酸残基的典型基团包括但不限于，0H、0Et、NH2、NH0H和NHNH20优选地，η是选自3-4、13-14和17-18的整数。
[0014]本发明的另一个通用方面涉及局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物含有药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的以上通式(I)所示N-酰基肽衍生物，除了 η是1-18的整数。优选的，η是选自1-4、13-14和17-18的整数。
[0015]在另一方面，本发明的实施方式涉及治疗对象的肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼、皮肤系统或其他组织或系统相关的病症、疾病、症状或综合症的方法，该方法包含全身或局部给予对象本发明实施方式的组合物。
[0016]从以下内容可以明白本发明的其他方面、特征和优势，包括发明详述和优选实施方式及附加的权利要求。
[0017]发明详述
[0018]背景和说明书通篇引用不同的出版物、文章和专利，这些引用的文献通过引用全文纳入本文。对于包括在本说明书中的文件、法案、材料、设备、论文等的讨论是为了提供本发明的背景。此类讨论并不认为任何或所有的这些事物构成任何已公开或要求保护的(本)发明的部分现有技术。
[0019] 除非另有定义，此文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域普通技术人员通常理解的相同含义。另一方面，此处使用的某些术语具有说明书阐述的含义。此处引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均通过引用纳入本文，犹如完全列于本文一样。必须说明的是，此处和附加权利要求中使用的单数形式“一” “一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有表述。
[0020]常识或某些知识，科学和医学术语不难在因特网，和化学、生物化学、药物化学、药理学、皮肤病学和全科医学教科书上找到。下组是一些实实施例。Robert K.Murray等人主编，《哈拍图解生物化学》(Harper，s Illustrated B1chemistry)第26版，卷1-11，McGraw Hill, 2003。Laurence L.Brunton等人主编，《古德曼和吉尔曼治疗的药理学基石出》(Goodman&Gilman, s The Pharmacological Basis of Therapeutics), McGraw HillMedical, 2011.Klaus Wolff，第12版，2011。Klaus Wolff等人主编，《菲茨帕特里克的全科医学的皮肤病学》(Fitzpatrick，s Dermatology General Medice),第七版，卷 1-1I,McGraw Hill Medical, New York, 2008oTony Burns 等人主编，《洛克皮肤病学教材》(Rook，sTextbook of Dermatology),第八版，卷 I_IV, Wiley-Blackwell, 2010年。Anthony S.Fauci等人主编，《哈里森内科原则》(Harrison’s Prciples of ternal Medice),第17版,McGrawHill Medical，纽约，2008。
[0021]氨基酸是在一位碳原子以外的任何碳原子上连接有一个或多个碱基基团，如氨基、胍基、亚氨基或者酰肼基团的有机酸。常见氨基酸有20种，它们用化学名称代表，如甘氨酸，或者用三个字母的缩写代替，如“Gly”或一个字母“G”。在本文中使用单字母或三字母缩写。除了甘氨酸，所有其他的常见氨基酸具有立体异构体，即对映体，D型或者L型。大多数自然存在的肽类和蛋白质中，氨基酸均为L型。一些D-型氨基酸由微生物产生或者存在于抗生素中，具有抑制性或拮抗作用。实施例如，D-丙氨酸、D-天冬氨酸和D-谷氨酸存在于细菌细胞壁中，D-谷氨酸、D-天冬氨酸和D-苯丙氨酸存在于抗生素杆菌肽中。非常见氨基酸是一种不常见的氨基酸。非常见氨基酸的实施例子包括但并不限于丙氨酸和牛磺酸。非常见氨基酸可以有D型或L型。
[0022]20种常见氨基酸的单字母和三字母符号如下:丙氨酸(A，Ala)、精氨酸(R，Arg)、天门冬氨酸(D，Asp)、天冬酰胺(N, Asn)、半胱氨酸(C，Cys)、甘氨酸(G，Gly)、谷氨酸(E，Glu)、谷氨酰胺(Q，Gln)、组氨酸(H，His)、异亮氨酸(1、He)、亮氨酸(L，Leu)、赖氨酸(K，Lys)、甲硫氨酸(M, Met)、苯丙氨酸(F, Phe)、脯氨酸(P, Pro)、丝氨酸(S, Ser)、苏氨酸(T,Thr)、色氨酸(V, Trp)、酪氨酸(Y, Tyr)和纟颜氨酸(V, Val)。
[0023]用于非常见氨基酸的字母符号如下:β-丙氨酸(bAla)、4_氨基苯基酸(Abz)、2-氨基丁酸(Aba)、4_氨基丁酸(4Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、5_氨基酰基丙酸(All)、蒜氨酸(Ali)、2_氨基已二酸(Aad)、3_氨基已二酸(bAad)、氨基庚酸(Apa)、3_氨基酪氨酸(Atyr)、刀豆氨酸(Cav)、副刀豆氨酸(Can)、氨乙基磷酸(Cil)、半胱氨酸(Cya)、半胱亚磺酸(Csa)、瓜氨酸(Cit)、肌酸(Cre)、肌酐(Cm)、2，3- 二氨基丁二酸(Dsa)、2，4- 二氨基丁酸(Dbu) >2,3- 二氨基丙酸(Dpr)、3，4- 二羟基苯丙氨酸(Dopa)、3，5- 二碘酪氨酸(Dtyr)、高精氨酸(Har)、高丝氨酸(Hser)、高半胱氨酸(Hcys)、高瓜氨酸(Hcit)、羟基赖氨酸(Hyl)、3_羟脯氨酸(3Hyp)、4_羟脯氨酸(4Hyp)、2_羟基-4-氨基丁酸(Haba)、3_羟基-4-氨基丁酸(Hyba)、4_羟基鸟氨酸(Horn)、4_羟基天冬氨酸(Hasp)、4_羟基苯基甘氨酸(Hpg)、3_碘酪氨酸(Ityr)、羊毛硫氨酸(Lan)、β -赖氨酸(β Lys)、α -甲基丙氨酸(Mala)、β -甲基天门冬氨酸(Mas)、4_甲基脯氨酸(Mpro)、2_甲基丝氨酸(Mser)、N-甲基组氨酸(Mhis)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(B或Pgly)、3_苯基丝氨酸(Pser)、肌氨酸(Sar)、S-烯丙基半胱氨酸(Sac)、茶氨酸(The)、甲状腺素(Tty)、3，5，3’-三碘甲状腺氨酸(Tth)和牛磺酸(Tau)。
[0024]术语和缩写使用如下:乙酰基，Ac ;苯甲酰基，Bz ;苄基，Bzl ;二苯甲基，Dpm ;苄基酯，OBzl ;节氧基擬基，Z ;叔丁基酷，Otbu ;叔丁基，Tbu ;乙酷，OEt ;甲酸基，For ;己酷，OHex ;甲酯，Ome ;丙酰基，Pr ;焦谷氨酰基，Pyro ;苯基乙酰基，PhAc ;和三苯甲基，Trt0
[0025]肽键，C( = O)NH，是在两个氨基酸分子之间形成的共价键，由其中一个氨基酸分子的羧基与另一个氨基酸分子的氨基通过脱水合成反应形成。三肽是有三个氨基酸残基的肽。理论上20种常见氨基酸可以形成8，000种不同的三肽，而常见和非常见氨基酸能形成300，000种三肽。四肽是有四个氨基酸残基的肽。五肽是有五个氨基酸残基的肽。六肽是有六个氨基酸残基的肽。十五肽是有十五个氨基酸残基的肽。十六肽是有十六个氨基酸残基的肽。十九肽是有十九个氨基酸残基的肽。二十肽是有二十个氨基酸残基的肽。肽可通过取代等被进一步修饰。每一种肽可以有不同的化学和物理特性，不同的生物和药理活性。
[0026]当一特定的基团被“取代”，该基团可有一个或多个取代基，优选一到五个取代基，更优选一到三个，最优选一到两个取代基，取代基从列表中独立选择。
[0027]对于肽的取代基或氨基酸残基，术语“独立地”表示当可能有多于一个此类取代基或氨基酸残基时，此类取代基或氨基酸残基可能彼此相同或不同。
[0028]如本文所用，术语“对象“意为要给予或已经给予本发明诸实施方式的化合物或局部制剂的任何动物，优选哺乳动物，最优选人。本文所用的术语”哺乳动物“包括任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不仅限于:牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。
[0029]在一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”是指对疾病、病症或者其至少一种可识别症状的改进、预防或者逆转。在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”是指对所治疗疾病或者病症相关的至少一种可测量的身体指标的改进、预防或者逆转，该指标不一定在哺乳动物中是可识别的或为哺乳动物所识别。而在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”意为抑制或者延缓疾病或病症的发展，这种抑制或延缓是身体上的，例如稳定可识别症状；或在生理学上的，例如稳定生理指标，或两者俱有。在另一个实施例中，“治疗”或者“治疗的”意为延缓疾病或者病症的发作。
[0030]在某些实施例中，感兴趣的化合物作为预防性措施给予。此处“预防“或“防止”意为减少获得给定疾病或者病症的风险。
[0031]如本文所用，“治疗有效量”的本发明实施例的化合物是指能在组织系统、动物或人中引发研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物学或医学反应的化合物用量，包括缓解所治疗疾病或病症的症状。
[0032]本领域技术人员会意识到本发明所用化合物的治疗有效量因下组因素而有所不同，例如特定对象，比如年龄，饮食，健康等，所治疗或预防的症状或者病症的严重性和复杂性，使用的制剂等。
[0033]本发明的一个通用方面涉及以下通式(I)所示的肽衍生物:
[0034]R1AAB- (AAA) n_AAC_R2
[0035]式⑴
[0036]或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基；AAB是氨基末端氨基酸残基；_(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，每一氨基酸残基独立选自任何氨基酸；η是3-18之间的整数-MC是羧基末端氨基酸残基；R2是0R3、NHR4或NHNHR5 ；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、0H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:0H、SH、NHCONH2、NHC ( = NH) NH2、NH2、C00H、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH任选由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。典型的酰基包括，但不限于，乙酰基(AC)、丙酰基(PR)和苯甲酰基(BZ)。连接于羧基末端氨基酸残基的典型基团包括，但不限于，0H、0Et、NH2、NH0H和NHNH2。优选地，η是选自3-4、13-14和17-18的整数。
[0037]在另一方面，本发明的实施例涉及局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物含有药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的以下通式(I)所示的N-酰基肽衍生物:
[0038]R1-AAB- (AAA) n_AAC_R2
[0039]式⑴
[0040] 或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯，其中R1是具有最多19个碳原子的酰基;AAB是氨基末端氨基酸残基；_(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，每一氨基酸残基可以独立选自任何氨基酸；11是1-18的整数-MC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3> NHR4或NHNHR5 ；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、0H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB、AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:0H、SH、NHCONH2, NHC( = NH)NH2、NH2, C00H、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。优选地，η是选自1-4，13-14和17-18的整数。
[0041]基于式(I)，本发明所用的N-酰基肽衍生物包括但不仅限于下组:
[0042]代表性的N-酰基三肽衍生物(η = I)，包括但不仅限于:
[0043]N-Ac-T yr-T yr-T yr-OH >N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt >N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2 >
[0044]N-Ac-T yr-T yr-T yr-NHAc > N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、N-Ac-T yr-T yr-T yr-NHNHAc >
[0045]N-Ac-Cys-CyS-Tyr-NH2>N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2>N-Ac-Va1-Va1-Tyr-NH2 >
[0046]N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2>N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2> N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2>
[0047]N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2>N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2>N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2> N-
[0048]Ac-Val-Ala-Tyr-NH2>N-Ac-Glu-CyS-Ala-NH2>N-Ac-Glu-CyS-Gly-NH2>
[0049]N-Ac-Asp-CyS-Gly-NH2>N-Ac-Asp-CyS-Ala-NH2> N-Ac-Tyr~Tyr~Tyr-NHOH>
[0050]N-Ac-V a1-Va1-AIa-NH0H >N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH>N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH0H>
[0051]N-Pr-T yr-T yr-T yr-NH2、N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHAc、N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHNH2、
[0052]N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHNHAc > N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2 > N-Pr-Dopa-T yr-T yr-NH2 >
[0053]N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2>N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2>N-Pr-Cy s~Tyr-Tyr-NH2 >
[0054]N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHOH >N-Pr-Va1-Va1-AIa-NH0H >N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH>
[0055]N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NHOH>N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2 >
【权利要求】
1.一种肽衍生物，该衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB- (AAA) n_ AAC-R2 式⑴ 或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯， 其中R1是具有最多19个碳原子的酰基;AAB是氨基末端氨基酸残基；_(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；η是3-18的整数;AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是0R3、NHR4或NHNHR5 ；R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基;AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:OH、SH、NHCONH2、NHC( = NH)NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和吲哚基；额外官能团的H或OH可任选由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
2.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，所述肽衍生物可表现为酰胺形式。
3.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，η= 3，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH，N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEtj
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc,
N-Ac-Tyr-Tyr-Ty r-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc,
N-Ac-Tyr-Tyr_Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr_Tyr-Tyr_Tyr-OH,
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2，
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr，N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2，
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH,
N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-OHjN-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-OEtj
N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-NH2j N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-NHAcj
N-Ac-G Iy-1le -Ar g-V a 1-A I a-NHNH2, N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-NHNHAcj
N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-NHOHjN-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OHj
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt，N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2j
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAcjN-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2j
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAcjN-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOHj
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH，N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEtj
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPrj
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPrj
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH，N-Bz-Ala-Lcu-Lys-His-Arg-OHj
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt，N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2j
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBzjN-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2j
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPrj 和 N-Bz-Ala-Leu-Lys-His_Arg-NHOH(序列号 ID
NOs 分别是:28-69).
4.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，η= 13，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物:
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-OEtjN-Ac- (EASPEAVAGVGFESK) -NH2, N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK) -NHAc,
N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK) -NHNH2, N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc, N-Ac-(EASPEAVAGVGFES)-NHOH,
N-Pr- (EASPEAVAGVGFES)-OH, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt,
N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK) -NH2, N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK) -NHPr,
N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK) -NHNH2, N-Pr- (EASPEAVAGVGFES) -NHNHPr, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-H2,
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz, N-Bz-(EASPEAVAGVGFES)-NHNH2, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz,和 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(序列号 ID NOs 分别是:103-123).
5.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，η= 14，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物: N-Ac-(EEASPEAVAGVG FESK)-OH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt,
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK) -NH2, N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK) -NHAc,
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK) -NHNH2, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc,
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2,
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2,
N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr.N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2,
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-HNH2, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFES)-NHOH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGBES)-NH2,和 N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK) -NHNH2 (序列号 ID NOs 分别是:124-146).
6.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，η= 17，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物: N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFES)-0Η、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、 N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac- (CEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、 N-Ac-(CEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc 和 N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 147-153)。
7.如权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于，η= 18，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基二十肽衍生物: N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-0Η、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 154-174)。
8.一种局部或全身应用至哺乳动物的组合物，该组合物包括药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的肽衍生物，所述肽衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB- (AAA) n_ AAC-R2
式⑴ 或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯， 其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基;AAB是氨基末端氨基酸残基；_(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；η是1-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是0R3、NHR4* NHNHR5 ;R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为Η、0Η、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB，AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:0H、SH、NHCONH2、NHC ( = NH) NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和H引哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr_0H、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-0Et、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Ac-T yr-T yr-T yr-NHNHAc 和 N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_0H、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-0Et、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK) -NH2 和 N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK) -NHNH2 (分别是 SEQ IDN0:7、8、9、10、ll、12、13、28、29、30、31、32、33、34、49、50、51、52、53、54、55、70、71、72、124、125、126、127、128、129、130145 和 146)。
11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-Hi s-Arg-OEt >
N-Ac-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NH2、N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac- (EEASPEAVAGVGBES)-NH2和N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2 (分别是 SEQ ID N0:9、10、30、31、49、50、51、52、72、124、125、126、127、128、129、130、145 和 146)。
12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述肽衍生物选自下组: N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2> N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2(SEQ ID NO:9)、 N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2 (SEQ ID NO:30)、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH(SEQ ID NO:49),
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt(SEQ ID NO:50)、
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2 (SEQ ID NO:51)、
N-Ac-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-NH2 (SEQ ID NO:72)、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH(SEQ ID NO:124)、
13.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，当n= 1，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基三肽衍生物:
14.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 2，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基四肽衍生物:
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-NHNH2 ΛN-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz 和
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH(分别是 SEQ ID N0:7_27)。
15.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，n= 3，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OHλ N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEtΛ
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Ac-Gly-lle-Arg-Val-Ala-OH、N-Ac-Gly-1le-Arg-Val-Ala-OEt、
N-Ac-Gly-1Ie-Arg-Val-Ala-NH2λ N-Ac-Gly-1Ie-Arg-Val-Ala-NHAcΛ
N-Ac-GIy-1le-Arg-Va1-AIa-NHNH2 ΛN-Ac-Gly-1Ie-Arg-Val-Ala-NHNHAcΛ
N-Ac-Gly-lle-Arg-Val-Ala-NHOH、N-Ac-Ala-Leu-Lys-Hi s-Arg-OHΛ
N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEtλN-Ac-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NH2 Λ
N-Ac-Ala-Leu-Ly s-His-Arg-NHAcλ N-Ac-Ala-Leu-Lys-1IiS-Arg-NHNH2Λ
N-Ac-Ala-Leu-Lys-Hi s-Arg-NHNHAc λ N-Ac-Ala-Leu-Lys-Hi s-Arg-NHOHΛ
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OHλN-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEtΛ
N-Pr-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NH2、N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NHNH2、和 N-Pr-Ala-Leu-Lys_His-Arg-NHNHPr、
N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOHλ N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OHΛ
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEtλN-Bz-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NH2 Λ
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBzλN-Bz-Ala-Leu-Lys-HiS-Arg-NHNH2 Λ
N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr 和 N-Bz-Ala-Leu-Lys-His_Arg-NHOH(分别是 SEQ
ID NO:28-69)。
16.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 4，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基六肽衍生物:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OHλ N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEtΛ
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-OH Λ N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-OEt Λ
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-NH2 ΛN-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz Λ
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz、
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-T yr-NHOH Λ N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys_Gly_OH、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEtλ N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHAcλ N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2、
N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHAcλ N-Pr-Cys-Ser-Val-His-Cys-Cly-OH、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEtλ N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2、
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHPrλ N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2和
N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHPr (分别是 SEQ ID NO:70-102)。
17.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 13，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物: N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、 N-Ac-(EASPE AVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc、 N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N -Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK) -OEt、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、 N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK) -OEt、 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz、 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz 和 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 103-123)。
18.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 14，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物:
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK) -OH、N-Ac- (EEASPEAVAGV GFES)-OEt、 N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、 N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-OH、 N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、 N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、 N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、 N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、 N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、 N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、 N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、 N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz、 N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和 N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2(分别是 SEQ ID NO: 124-146)。
19.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 17，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物:
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、和 N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 147-153)。
20.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，η= 18，从而所述肽衍生物为选自下组的N-酰基二十肽衍生物:
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKFIRQGKNH)-0Η、
N-Ac- (FCTGIRVA HLALKHRQGKNH)-OEt、
N-Ac- (FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-NH2、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHAc、
N-Ac- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2、
N-Ac- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHAc、
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Pr-(FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-OH、
N-Pr- (FCTGIRVAFILALKHRQGKNH)-OEt、
N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Pr- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHPr、
N-Pr- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNH) _ NHNH2、
N-Pr- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNFI)-NHNHPr、
N-Pr- (FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt,
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz、
N-Bz-(FCTGIRVAHLALKH QGKNH)-NHNH2、 N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHBz 和 N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGNH)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 154-174)。
21.一种治疗对象中肿瘤、癌症、免疫、神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统或其他组织或系统相关的病症、疾病、症状或综合征的方法，该方法包括全身或局部给予所述对象某种组合物，所述组合物包含药学上或美容学上可接受的载体和治疗有效量的肽衍生物，所述衍生物如以下通式(I)所示:
R1-AAB- (AAA) n_ AAC-R2
式⑴或其异构体、游离酸、碱、盐、内酯、酰胺、羟基酰胺、酰肼或酯， 其中R1是具有不超过19个碳原子的酰基;AAB是氨基末端氨基酸残基；_(AAA)n是具有η个氨基酸残基的肽，各氨基酸残基独立选自任何氨基酸；η是1-18的整数；AAC是羧基末端氨基酸残基；R2是OR3、NHR4* NHNHR5 ;R3是H、最多19个碳原子的烷基、芳烷基或芳基；R4或R5独立为H、OH、最多19个碳原子的烷基、芳烷基、芳基或酰基；AAB、AAA和AAC各自的侧链任选且独立地具有选自下组的额外官能团:OH、SH、NHCONH2、NHC ( = NH) NH2、NH2、COOH、CONH2、咪唑基、吡咯烷基和H引哚基；额外官能团的H或OH可由NH2、最多19个碳原子的酰基、烷基、芳烷基或芳基替代。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述免疫病症、肿瘤，癌症选自:红斑狼疮，类风湿关节炎，系统性硬化病，格雷夫斯病，阿狄森病，肝硬化，肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，银屑病，炎症，皮炎，湿疹，银屑病，皮肤病，关节疼痛，关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，食物过敏反应，肾炎，血管炎，白癜风，多发性硬化，HIV, AIDS，光化性角化病，肾上腺癌，基底细胞癌，膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，食道癌，头颈癌，霍奇金病，卡波济氏肉瘤，喉癌，白血病，肺癌，肝癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，间皮瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，直肠癌，胃癌，鳞状细胞癌，甲状腺癌，睾丸癌，甲状腺癌和子宫癌。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述神经，血管或肌肉骨骼病症选自:紧张，高血压，老年痴呆症，阿尔茨海默病，腕管综合征，脑炎，脑膜炎，头痛，偏头痛，神经痛，神经痛，周围神经病变，坐骨神经痛，三叉神经痛，带状疱疹，帕金森病，健忘，贝尔氏麻痹，癫痫，多发性硬化症，皮炎，皮肤病，药疹，炎症，湿疹，红斑，红斑狼疮，蕈样肉芽肿，光敏，光敏，玫瑰糠疹，毛发红糠疹，酒渣鼻，硬化，毛细血管扩张，荨麻疹，骨质疏松，骨关节炎，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，滑囊炎，腱鞘炎，痛风，疼痛；颈，肩，肘，腕，下背部，臀部，膝盖和脚踝的炎症和关节 炎。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述皮肤病症选自下组:不安角化；衰老相关的皮肤变化；干性皮肤；皮肤，指甲或头发的干燥或松弛；干燥症；鱼鳞病；老茧；角化病；痤疮；酒渣鼻；暗疮皮肤；头皮屑；肤色不均；皮肤表面凹凸不平，粗糙；皮肤纹理和毛孔异常；成片发红；和改善或使得皮肤柔软，光滑，新鲜，均衡的或清晰可见；细纹；皱纹；老年斑；斑点；橘皮组织；弹性组织变性；痣；斑点皮肤；光老化和光损伤；萎缩纹；皮肤，指甲板或头发稀疏；疣；皱纹；真皮组分破坏，合成或修复有缺陷；胶原蛋白，粘多糖，蛋白多糖和弹性蛋白的合成异常或降低，或其在真皮中的水平降低；皮肤、指甲或头发的弹性，伸展性和反弹性损失或降低；松弛；皮肤、指甲或头发缺乏润滑剂或光泽；指甲或头发脆弱或分裂；皮肤发黄；平淡，显老或色调不均匀的皮肤、指甲和头发；增加皮肤丰满或饱满度；和减少或防止腋下出汗。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述其他组织或系统病症选自下组:震颤或抖动，眼睛，视力障碍，声带功能失调，牙龈和牙周疾病，听力损失，性功能失调，所需的乳腺和阴茎增大；控制，降低或减少体重或食欲，增加机体强度。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，η= I，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基三肽衍生物:
N-Ac-T yr-T yr-T yr-OH Λ N-Ac-T yr-T yr-T yr-OEt ΛN-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、N-Ac-T yr-T yr-T yr-NHNHAc Λ N-Ac-Cys-Cy S-Tyr-NH2 Λ N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2λ N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2、N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2λ N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2、
N-Ac-Dopa-Dopa-CyS-NH2、N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2ΛN-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2Λ
N-Ac-Glu-Cys-Ala-NH2、N-Ac-Glu-Cys-Gly-NH2、N-Ac-Asp-Cys-Gly-NH2、
N-Ac-Asp-Cys-Ala-NH^ N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH^ N-Ac-Val-Val-Ala-NHOH^
N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOHλ N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-ΝΗΟΗΛ
N-Pr-T yr-T yr-T yr_NH2、N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHAc、N-Pr-T yr-T yr-T yr_NHNH2、
N-Pr-T yr-T yr-T yr-NHNHAc Λ N-Pr-Cys-Cy S-Tyr-NH2 Λ N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2λ N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH^ N-Pr-Val-Val-Ala-NHOH^
N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOHλ N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-ΝΗΟΗΛ
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2、
N-Bz-T yr-T yr-T yr-NHNHAc Λ N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2、N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2λ N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2、N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2、
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH^ N-Bz-Val-Val-Ala-NHOH^
N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH 和 N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NHOH。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，η= 2，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基四肽衍生物:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OHλ N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt Λ
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-OH Λ N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-OEt Λ
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2、N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz Λ
N-Bz-T yr-T yr-T yr-T yr-NHNH2 ΛN-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz 和
N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH(分别是 SEQ ID N0:7_27)。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n= 3，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基五肽衍生物:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OHλ N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEtΛ
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc、
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr_NHNH2、
N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr、N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH、
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，η= 4，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基六肽衍生物:
30.如权利要求21所述的方法，其特征在于，η= 13，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十五肽衍生物:
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH、N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-OEt、N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK) -NHOH、N-Pr- (EASPEAV AGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFES) -OEt、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHOH、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK) -OH、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-HNH2、N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz
和 N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 103-123)。
31.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n= 14，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十六肽衍生物:
N-Ac-(EEASPEAVAGVGF ESK)-OH、N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac-(EEASPEAVAGV GFESK)-NHNHAc、
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFES) -OEt、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr、N-Pr- (EEASPEAVAGVGFES)-NHNH2、
N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr、
N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK) -OEt、N-Bz-(EEASPEAVAGVGFES K)-NH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz、
N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH、 N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2和
N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK) -NHNH2 (分别是 SEQ ID NO: 124-146)。
32.如权利要求21所述的方法，其特征在于，n= 17，从而肽衍生物为选自下组的N-酰基十九肽衍生物:
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OH、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc、
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2、
N-Ac- (CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc 和 N-Ac-(CKKEEASPEAV AGVGFESK)-NHOH(分别是 SEQ ID NO: 147-153)。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，η= 18，从而肽衍生物为选自下组的N-酰
【文档编号】C07K7/00GK104169294SQ201380004739
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年1月3日 优先权日:2012年1月3日
【发明者】余瑞锦, E·J·范斯科特 申请人:余瑞锦, E·J·范斯科特