新型治疗药物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类结构通式如(I)所示的羟肟酸衍生物，这些化合物能作为烷化剂或HDAC通路抑制剂，可用于治疗肿瘤性疾病的治疗和免疫疾病。
【专利说明】新型治疗药物
[0001] 本发明涉及一类可同时用作烷基化剂和/或HDAC通路抑制剂的异羟肟酸化合物 和相关的用途，制备过程，以及含所述化合物的药物组合物。这些化合物在多种治疗领域包 括治疗肿瘤性疾病和免疫疾病方面具有潜在的用途。
[0002] 癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病的之一，其原因是人的身体里的某一部位 的细胞生长失去了控制。根据美国癌症协会的最新统计数据，2011年在美国有超过160万 新增癌症患者。癌症在美国已成为继心脏病的后的第二大死因，2011年就有超过57万人死 于癌症。据估计，在美国居民中，50%的男性和33%的女性一生中将会罹患某类癌症。因 此，癌症已成为美国重大的公共健康负担。几十年来，手术、化疗和放疗是三种用于治疗各 种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度，选取上述三种方法中的一 种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说，化疗是最重要的治疗选择。
[0003] 在1963年首次合成的著名化疗药物苯达莫司汀系由烷基化氮芥部分及具有嘌呤 类似物作用的苯并咪唑部分组成（Barman Balfour JA等人，Drugs2001 ;61:631-640)。苯达 莫司汀在以下癌症中有着优异的活性：低度淋巴瘤（Herold Μ等人，Blood，1999 ;94,增刊 1:262a)、多发性骨髓瘤（Poenisch W等人，Blood2000 ;96,增刊1:759a)及若干实体肿瘤 (Kollmannsberger C 等人，Anticancer Drugs2000 ; 11:535-539)。亦报导苯达莫司汀有效 地诱导淋巴瘤细胞中的细胞凋亡（Chow KU等人，Haematologica, 2001 ;86:485-493)。FDA 已经批准苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL)，以及FDA已经批准苯达莫司汀 用于治疗在用利妥昔单抗（rituximab)或含利妥昔单抗的方案治疗六个月期间内或已进 展的惰性 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤（indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma ;NHL)。
[0004] 近年来，组蛋白脱乙酰基酶（HDAC)正成为癌症治疗的一个重要疾病靶目标 [Minucci, S. et al.，Nat Rev Cancer2006, 6, 38-51]。根据其序列同源性，人类 HDAC 酶分 为I-IV类共18种亚型。I、II和IV类一般是指经典的HDAC，由11个家族成员组成。III 类HDAC包括7种酶，由于与其他HDAC家族成员明显不同，因此他们具有一个独特术语，即 Sirtuins。抑制HDAC酶能导致组蛋白乙酰化，组蛋白乙酰化与染色质的重构有关，并在基 因表达的表观遗传调控中具有重要的作用。此外，研究表明HDAC抑制剂还可以引起多种重 要的非组蛋白的酶的乙酰化，例如HSP90、α -微管蛋白、Ku-70、Be 1 -6、输入蛋白、皮质肌动 蛋白、P53、STAT1、E2F1、GATA-1和NF-kB，这些酶的乙酰化将改变与癌症治疗有关的多种重 要信号传导通路。HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制包括细胞分化、细胞周期停滞、DNA修复 的抑制、细胞凋亡诱导、肿瘤抑制基因上调、生长因子下调、氧化应激和自体吞噬。过去十 几年中，许多结构不同的HDAC抑制剂已被人们发现，其中至少12种HDAC抑制剂已进入临 床试验中以用于癌症治疗，包括短链脂肪酸（丙戊酸）、异羟肟酸（SAHA、LBH589、PXD101、 了即-26481585、几？2357、(^0(：-101)、环四肽$1(-228)、苯甲酰胺（]^-275)和其他几种化合 物（CHR-3996、4SC-201、SB939)。这些药物中，SAHA和FK-228经过美国FDA批准，用于治疗 晚期皮肤T细胞淋巴瘤。
[0005] W0/2010/085377披露了一类异羟肟酸化合物，这些化合物能抑制HDAC通路，可用 于治疗肿瘤性疾病的治疗和免疫疾病。这些披露的化合物中包含了 NL-101，其化学结构如 下所示：
[0006]
【权利要求】
1. 一种具有下列结构通式α)的化合物或其N-氧化物，或所述结构通式α)的化合物 或其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构体： 其中
Z 为缺省，（CRaRb)p，（CRaRb) pN(Ra) (CRaRb)q，（CRaRb) pN(Ra)C(0) (CRaRb)q，（CRaRb) pC(0) N (Ra) (CRaRb) q，C (Ra) = N，0, S，C (0)，N (Ra)，S (02)，OC (0)，C (0) 0, 0S02, S (02) 0, C (0) S，SC (0)，C (0) C (0)，C (0) N (Ra)，N (Ra) C (0)，S (02) N (Ra)，N (Ra) S (02)，0C (0) 0, 0C (0) S，0C (0) N (Ra)，0C (0) N (Ra) (CRaRb) P+1N (Ra) (CRaRb) q，N (Ra) C (0) 0, N (Ra) C (0) S，N (Ra) C (0) N (Rb)，一种连 接2种其它化学基团的烯基基团，或一种连接2种其它化学基团的炔基基团，其中每个R a 和Rb各自独立地为Η、烷基、烯基或炔基；每个p和q各自独立地为0、1、2、3或4 ; Xi和X2各自独立地为卤代基或0S02R。，其中R。为烷基、链烯基或炔基； Q为环烷基、环链烯基、杂环链烯基、芳基或杂芳基，其中，这些基团可各自独立地被烷 基、稀基、块基、环烧基、杂环烧基、环链稀基、杂环链稀基、芳基、杂芳基、齒代基、硝基、氧代 基、-CH = NH、氰基、alkyl-Rd，0Rd，0C (0) Rd，0C (0) 0Rd，0C (0) SRd，SRd，C (0) Rd，C (0) 0Rd，C (0) SRd，C (0) NReRf，S0Rd，S02Rd，NR eRf 或 N 〇〇 C (0) Rf 取代，其中 Rd，Re 和 Rf 各自独立地为 H、烷基、 稀基、块基、环烧基、杂环烧基、芳基、杂芳基、齒代基、氛基、胺基、硝基、轻基、或烧氧基；
其中A为CH或N A为一种连接2种其它化学基团的环烷基、杂环烷基、环链烯基或杂 环链烯基基团；
其中Y为NH2或OH ;V为Z，一种连接2种其它化学基团的 环烷基、杂环烷基、环链烯基、杂环链烯基、芳基或杂芳基基团。
2. 权利要求1所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中Q为芳基或杂芳基。
3. 权利要求2所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中Q为9-10元芳基或杂芳基。
4. 权利要求3所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（II)的化合物：
5. 权利要求1-4所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 多晶、或互变异构体，其中 Z 为缺省，（CH2) p，（CH2) PNH (CH2) q，（CH2) PC (0) NH (CH2) q，（CH2) PNHC (0) (CH2) q, CH = N, CH = CH, C = C, 0, S, C (0), NH, S02, 0C (0), C (0) 0, 0S02, S (02) 0, C (0) S, SC (0), C (0) C (0), C (0) NH, NHC (0), S (02) NH, NHS (02), 0C (0) 0, 0C (0) S, 0C (0) NH, 0C (0) NH (CH2) P+1NH (CH2) NHC (0) 0, NHC (0) S,或 NHC (0) NH。
6. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（III)的化合物
7. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（IIIB)的化合物
8. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（IIIC)的化合物
其中U为一种连接2种其它化学基团的杂环烷基。
9. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（IV)的化合物
10. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（IV-A)的化合物：
11. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为具有下列结构通式（V)的化合物：
其中V为Z，一种连接2种其它化学基团的杂环烷基，芳基或杂芳基。
12. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为
13. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为
14. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为
15. 权利要求5所述的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、 或互变异构体，其中化合物为
16. -种药物组合物，其中含有权利要求1-15中所述的任一化合物或其N-氧化物或 所述结构通式（I)的化合物其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构 体，和一种药学上可接受的稀释剂或载体。
17. -种药物联用，其中含有权利要求1-15中所述的任一化合物或其N-氧化物或所述 结构通式（I)的化合物其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构体， 和一种或多种其它治疗药物。
18. 权利要求17所述的一种药物联用，其中所述一种或多种其它治疗药物选自以下药 物： 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米，carfilzomib)， 各种IMiDs (如沙利度胺，来那度胺，pomalidomide)， 钼类药物（如顺钼，卡钼）， 叶酸抑制剂（如培美曲塞，pralatrexate)， 0)30抗体和抗体偶联药物（例如brentuximab，vendotin), 用于治疗血液恶性肿瘤的抗体（抗体偶联药物），如CD20抗体（例如， ofatumumab，利妥昔单抗，GA101，等等）， B细胞受体抑制剂（例如ibrutinib)， PI3K的抑制剂（例如GS-1101或IPI-145)， BTK抑制剂， 紫杉烷类（如泰素，紫杉醇）， 治疗卵巢癌的抗体（抗体偶联药物），如α叶酸受体的单克隆抗体，CA125抗体， 治疗多发性骨髓瘤的抗体（如elotuzumab，CD38单克隆抗体）， 蒽环类抗生素（如多柔比星，伊达比星）， 核苷类似物（嘌呤抑制剂），如阿糖胞苷，氟达拉滨，吉西他滨， PNP抑制剂（例如呋咯地辛）， BCR-ABL酪氨酸激酶受体抑制剂（如伊马替尼，达沙替尼，ponatinib,尼洛替尼）， mTOR的抑制剂（例如西罗莫司脂化，依维莫司）， 影响⑶40激活的药物（如⑶40抑制剂，⑶40基因的药物）， 多酪氨酸激酶受体抑制剂（如索拉非尼，阿西替尼），及 双功能抗体（如CD19/CD3,及抗体偶联药物，及能识别其它CD表位的抗体）。
19. 权利要求1-15中所述的任一化合物或其N-氧化物或所述结构通式（I)的化合物 其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构体，或者权利要求17或权利 要求18所述的一种药物联用，作为药物的应用。
20. 权利要求1-15中所述的任一化合物或其N-氧化物或所述结构通式（I)的化合物 其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构体，或者权利要求17或权利 要求18所述的一种药物联用，作为治疗肿瘤疾病或免疫系统疾病的药物的应用。
21. -种给予需要治疗的患者施用所需有效剂量的权利要求1-15中所述的任一化合 物或其N-氧化物或所述结构通式（I)的化合物其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化 物、多晶、或互变异构体，或者权利要求17或权利要求18所述的一种药物联用来治疗肿瘤 疾病或免疫系统疾病的方法。
22. 权利要求20中化合物或药物联用的应用，或权利要求21中的方法，其中所述肿瘤 疾病为实体瘤。
23. 权利要求22中化合物或药物联用的应用或方法，其中所述实体瘤为黑色素瘤，乳 腺癌，肺癌，结肠癌，肾癌，或软组织肉瘤。
24. -种含权利要求1-15中所述的具有结构通式（I)的化合物或其N-氧化物或所述 结构通式（I)的化合物或其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶、或互变异构 体，或者权利要求18所述的一种或多种其它治疗药物的产品，作为治疗肿瘤性疾病或免疫 疾病同步，分开，或顺序应用的一种组合制剂。
【文档编号】C07D235/26GK104066722SQ201380006135
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年1月31日 优先权日:2012年2月1日
【发明者】陈愉, 陈怡
申请人:克莱斯托生物药业有限公司