噁唑烷-2-酮化合物及其作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的用途
【专利摘要】本发明涉及作为PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制剂起作用的唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物以及其药物组合物、它们的制备方法和用于治疗依赖于PI3K的病症、疾病和障碍的用途。
【专利说明】噁唑烷-2-酮化合物及其作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂 的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及用作PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制剂的》恶唑烷-2-酮取代的嘧 啶化合物以及其药物组合物、它们的制备方法和用于治疗依赖于PI3K的病症、疾病和障碍 的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)包含脂质激酶家族，该家族催化磷酸转移至肌醇脂 质的D-3'位置以产生磷酸肌醇-3-磷酸（PIP)、磷酸肌醇-3, 4-二磷酸（PIP2)和磷酸肌 醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)，其进而通过将含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Ph OX和其 它磷脂结合结构域的蛋白质对接至通常位于质膜的多种信号发放复合物中而在信号级联 放大中作为第二信使起作用（(Vanhaesebroeck 等人，Annu. Rev. Biochem70:535 (2001); Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。在两种 1 类 PI3K 中，1A 类 PI3K 是 由与可为？85(1、口55(1、口5〇(1、口85 0或口551^的调节亚单位组成型结合的催化口11〇亚单 位（α、β、δ同工型）构成的杂二聚体。1Β类亚类具有一个家族成员，即由与两种调节亚 单位plOl或ρ84之一结合的催化pi 10 Υ亚单位构成的杂二聚体（Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15:566(2005))。p85/55/50 亚单位的模 块结构域包括Src同源（SH2)结构域，其在特定序列背景下结合活化的受体和细胞质酪氨 酸激酶上的磷酸酪氨酸残基，从而导致1A类PI3K的活化和定位。1B类PI3K被结合多种 肽和非肽配体的G蛋白偶联受体直接活化（Stephens等人，Cell89:105(1997)) ;Katso等 人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得的 1 类 PI3K 的磷脂产物使 上游受体与下游细胞活动联系起来，所述细胞活动包括增殖、存活、趋化作用、细胞转运、运 动性、代谢、炎性和变应性响应、转录和翻译（Cantley等人，Cell64:281 (1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature335:85 (1988) ;Fantl 等人，Cell69:413 (1992))。
[0004] 在很多情况下，PIP2和PIP3募集Akt(病毒致癌基因 V-Akt的人同源产物）至 质膜，在那里其作为对生长和存活极为重要的许多细胞内信号传导途径的节点（Fantl等 人，Cell69:413-423(1992) ;Bader 等人，Nature Rev.Cancer5:921(2005) ;Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer2:489 (2002))。PI3K 的异常调节（其通常通过 Akt 活化来增 加存活）是人癌症中最普遍的事件之一，且已证明其在多种水平上发生。肿瘤抑制基因 PTEN(其使肌醇环3'位的磷酸肌醇去磷酸化，且由此拮抗PI3K活性）在多种肿瘤中被功 能性删除。在其它肿瘤中，pll〇a同工型PIK3CA的基因和Akt的基因被扩增，且已经在 数种人癌症中证实了其基因产物的蛋白表达增加。此外，已在人癌症中描述了用于上调 p85_pll0复合物的ρ85α的突变和易位。最后，已经在多种人癌症中以相当高的频率描 述了活化下游信号传导途径的PIK3CA的体细胞错义突变（Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA102:802(2005) ;Samuels 等人，Science304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。
[0005] 在一些肿瘤中，ρΙΙΟβ同工型PIK3CB被扩增或过表达。此外，研究显示由PTEN 驱动的肿瘤可能对ρΙΙΟβ而不是pllOct敏感（Jia等人，Nature, 454:776-779 (2008). Wee 等人，PNAS105 (35), 13057-13062 (2008) ;Liu 等人，Nature Rev.Drug Discovery8:627-644(2009))〇
[0006] pllO δ和pll〇 Y主要在造血系统中表达并且显然在白细胞信号发放 中起重要作用（Liu等人Bloodl 10 (4) ,1191-1198 (2007))。然而，它们确实还在 一些癌症中起作用（Knobbe 等人，Brain Pathol. 13, 507-518 (2003) ;Kang 等人 PNAS103 (5)，1289-1294 (2006))。ρ110 δ表达限于白细胞，这意味着其在白细胞介导的疾病 中具有潜在作用（Vanhaesebroeck 等人 PNAS94 (9)，4330-4335(1997))。ρ110 δ 在具有急 性髓性白血病的患者中的母细胞中被上调，其中它在细胞存活中起关键作用（Sujobert等 人，Bloodl06 (3)，1063-1066 (2005))，这表明了它在白血病和其它血液恶性病中作为靶标 的潜能。P110S活化在B-细胞恶性病的发生中起重要作用，因此抑制ρ110 δ可以用于治 疗Β-细胞恶性病，例如慢性淋巴细胞白血病（CLL)、非霍奇金淋巴瘤（NHL)、浆细胞性骨髓 瘤和霍奇金淋巴瘤（NH) Castillo 等人，Expert Opin. Investig. Drugs21, 15-22 (2012))。
[0007] 这些观察结果显示磷脂酰肌醇-3激酶和这种信号传导途径的上游和下 游组分的失调是与人癌症和增殖性疾病相关的最常见的失调之一（Parsons等 人，Nature436:792(2005) ;Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
[0008] 公布的国际专利申请W02007/084786描述了抑制PI3K的取代的嘧啶分子。
[0009] 发明概述
[0010] 仍然需要抑制超过一种的I类PI3K同工型（α、β、δ和Y )活性的化合物，因为 与具有独特特异性、例如对ΡΙ3Κ I类家族的一个成员的特异性的化合物相比，这类化合物 被认为具有避免由通过其它同工型的途径再缠绕（rewiring)造成的适应机制（adaption mechanism)白勺會泛力。
[0011] 至少一种PI3K同工型的效力的抑制增加（即以更低的浓度抑制至少一种PI3K同 工型，尤其是α和β同工型中的一种或这两种）也可能是有利的。例如，在无 PTEN肿瘤 (PTEN null tumor)的情况下，尽管驱动同工型是pllOb，但是完全功效可能需要其它ΙΑ类 同工型的参与。还需要有效抑制PI3KCI激酶、例如用于治疗主要由编码pllOa的基因的致 癌形式（例如PIK3CA H1047R或E545K)驱动的癌症以及显示PIK3CA拷贝数增加的肿瘤的 化合物。
[0012] 显示出与mTOR相比有利于一种或多种PI3K同工型（例如α、β、δ和Y同工 型中的至少两种、优选三种，例如α、β和δ同工型）的选择性抑制作用的化合物也是合 乎需要的，因为mTOR抑制作用通常减小安全窗，更尤其是当化合物比抑制PI3K更强地抑制 mTOR时（不利的比例）。
[0013] 此外，具有减少的脱祀效应（off-target effect)、特别是不具有脱祀效应（例如 微管蛋白结合）的PI3K抑制剂是期望的，因为这类效应可能导致与中靶（on target)PI3K 抑制作用无关的毒性作用，因此这类化合物可能需要额外谨慎地给药控制，以确保治疗作 用是可控的且可归因于PI3K抑制。因此，需要具有减少的或弱化的脱靶效应或者不具有脱 靶效应的化合物。
[0014] 需要寻求表现出改善的对至少一种（例如ΡΙ3Κα )、但尤其是两种（例如ΡΙ3Κα 和ΡΙ3Κβ)或三种（例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ 和ΡΙ3Κδ)或所有四种 1 类ΡΙ3Κ(ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、 PI3K δ和PI3KY)的抑制作用以及减少的脱靶效应（特别是不存在脱靶效应）的化合物。
[0015] 本发明提供了化合物和其药物组合物，所述化合物是ΡΙ3Κ抑制剂。本发明还提供 了包含这些化合物的组合。本发明还提供了用在治疗、预防或改善ΡΙ3Κ介导的疾病例如癌 症的方法中的本发明的化合物，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的抑制 ΡΙ3Κ的化合物。本发明还提供了用于制备本发明的化合物的中间体。
[0016] 在一个方面，本发明提供了式⑴的化合物：
[0017]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
其中
f 其中 Rla = Η 或-CH3 或
其中D =氣； R2 = Η 且 R3 = Η ; R4 = Η，且 R5 = -CH3 或-CH2OH ;或 R4 = -CH2OH，且 R5 = Η ; 或者 R2 = -ch3、-ch2oh、-ch2och3、-ch 2ch2oh 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H、-CH2CH20H、-CH 2CH (OH) CH3 或-CH2C (OH) (CH3) 2 且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3、-CH20H、-CH2CH (OH) CH3 或-CH2C (OH) (CH3) 2，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R3 = H 且 R4 = H ; R2和R5连接并且形成-(CH2) 4-; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3,且 R3 = -CH20H ; 或者 R2 = H 且 R4 = H ;且 R3和R5连接并且形成基团
或基团
或者 R3 = Η 且 R5 = Η ;且 R2和R4连接并且形成基团
或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH 2CH2OH 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R3 = H 且 R4 = H ; R2 矛P R5 = _(CH2)4_ ; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3，且 R3 = -CH20H， 或其药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH20H、-CH20CH3、-CH 2CH20H 或-CH20C (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3，且 R3 = -CH20H， 或其药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH20H、-CH20CH3、-CH 2CH20H 或-CH20C (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = Η 或-CH3 且 R5 = Η 或-CH3， 或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其是式（IA'）的化合物
其中 Rla = Η 或-CH3， 或其药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其是式（IA)的化合物：
其中 R2 = -CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH 2CH2OH 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3， 或其药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中 R2 = -CH3 或-CH20H ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = Η，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3， 或其药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中 R2 = -CH3 或-CH2OH ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH2OH 或-CH2CH2OH 且 R5 = Η，或 R4 = H 且 R5 = CH3 或-CH2OH， 或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自 (S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-甲基-?恶 唑烷-2-酮， (S) -3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基甲 基-5, 5-二甲基-唑烷-2-酮， 外消旋3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -联嘧啶-6-基）-4-(羟基甲 基）-4-甲基唑烷-2-酮， (S)-3-(2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -联嘧啶-6-基）-4-(羟基甲 基）-4-甲基》恶唑烷-2-酮（未测定绝对立体化学）， (R) -3-(2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -联嘧啶-6-基）-4-(羟基甲 基）-4-甲基1?唑烷-2-酮（未测定绝对立体化学）， (3aS，7aS)-3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-六 氢-苯并恶唑-2-酮， (S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-甲氧基甲 基-喝唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基 甲基-5-甲基-嘴唑烷-2-酮， (S) -3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基甲 基恶唑烷-2-酮， (4S，5R)-3-(2'_ 氨基-2-(D8-吗啉-4-基）-4'_ 三氟甲基-[4,5']联嘧 啶-6-基）-4-羟基甲基-5-甲基-唑烷-2-酮， (S)-3-(2'_氨基-2-吗啉-4-基-4'-三氟甲基-[4, 5']联嘧啶-6-基）-4-(2-羟 基-乙基）-?恶唑烷-2-酮， (45,5幻-3-[2'-氨基-2-((5)-3-甲基-吗啉-4-基）-4'-三氟甲基-[4,5']联嘧 啶-6-基]-4-羟基甲基-5-甲基-?恶唑烷-2-酮， 甲酸（4S，5R)-3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧 啶-6-基）-5-甲基-2-氧代-1?唑烷-4-基甲基酯， (S)-3-[2'_氨基-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基）-4'_三氟甲基-[4,5']联嘧 啶-6-基]-4-甲基-〃恶唑烷-2-酮， (S)-3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-5-羟基甲 基恶唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-5-羟基 甲基-4-甲基-恶唑烷-2-酮， (S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-5-甲基-1? 唑烷-2-酮， (S) -3- (2 ' -氨基-2-D8-吗啉代-4 ' -(三氟甲基）-[4, 5 ' -联嘧啶]-6-基）-4-甲基 ?恶唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基 甲基-5-甲基-1*恶唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-5-羟基 甲基-4-甲基恶唑烷-2-酮， (R)-3-(2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-5-羟基甲 基-1?唑烷-2-酮， (3aR，6aR) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）四氢呋 喃并[3,4-d] w恶唑-2(3H)-酮， 外消旋（3aR*，6R*，6aR*) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧 啶]-6-基）-6-羟基六氢-2H-环戊二烯并[d] V恶唑-2-酮， (3aR，6R，6aR) - (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-6-羟 基六氢-2H-环戊二烯并[d] 1?唑-2-酮， (3aS，6S，6aS) - (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-6-羟 基六氢-2H-环戊二烯并[d] 0恶唑-2-酮，和 (4S, 5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-5- (2-羟 基乙基）-4-甲基1?唑烷-2-酮。
10. 选自以下的化合物或其药学上可接受的盐： (45,5幻-3-[2'-氨基-2-((5)-3-甲基-吗啉-4-基）-4'-三氟甲基-[4,5']联嘧 啶-6-基]-4-羟基甲基-5-甲基-1?唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]联嘧啶-6-基）-4-羟基 甲基-5-甲基-1?唑烷-2-酮，和 (4S, 5R) -3- (2' -氨基-2-吗啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -联嘧啶]-6-基）-5- (2-羟 基乙基）-4-甲基P恶唑烷-2-酮。
11. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。
12. 组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐，和一种或多种另外的治疗活性剂。
13. 治疗癌症的方法，其包括给个体施用治疗有效量的权利要求1至10中任意一项所 述的化合物或其药学上可接受的盐。
14. 根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药 剂。
15. 根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治 疗癌症。
16. 权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 癌症的药剂中的用途。
【文档编号】C07D413/14GK104144926SQ201380010698
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2012年2月24日
【发明者】G·卡拉瓦蒂, R·A·费尔赫斯特, P·菲雷, F·施陶费尔, F·H·塞勒, H·鲁伊格尔, C·麦卡蒂 申请人:诺华股份有限公司