甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途
【专利摘要】本发明涉及新甲酰胺化合物及它们用于制备药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此,本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症中的用途。甲酰胺化合物是通式(I)的化合物,它们的互变异构体,其水合物,甲酰胺化合物(I)的药物合适的盐,(I)的前药,和(I)的前药、互变异构体或水合物的药物合适的盐,其中R1、R2和n具有权利要求和说明书中提及的含义,Y为式(Y1)或(Y2)的基团,其中#表示Y与吡啶环的连接点,R3、R4、R5、Ry和m具有权利要求和说明书中提及的含义,A为(CH2)p,p为1、2、3或4,其中一个或两个氢原子可被基团R6代替,其中A与吡唑基团的3-或4-位连接并且R6具有权利要求和说明书中提及的含义;A1为(CH2)q,q为0、1、2或3,其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替;且A2为(CH2)r,r为0、1、2或3,其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替,条件是r+q为2、3、4、5或6。
【专利说明】甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂V的用途
[0001] 说明 本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白 酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此,本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗 与钙蛋白酶活性升高有关的病症中的用途。
[0002] 钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶,存在于很多细胞中。钙 蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活,并且区分成被微摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或 μ-钙蛋白酶,和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前,还假设 有其它的?丐蛋白酶同工酶(Μ·E.Saez等;DrugDiscoveryToday2006,11(19/20),第 917-923 页;Goll等,Physiol.Rev. 2003,83,〇〇· 731-801 ;K.Suzuki等,81〇1.0^111· Hoppe-Seyler,1995, 376 (9),第 523-529 页)。
[0003] 钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括:不同调节蛋白的裂解, 例如蛋白激酶C,细胞骨架蛋白例如MP2和血影蛋白,和肌肉蛋白,类风湿性关节炎中 的蛋白质降解,血小板活化中的蛋白,神经肽代谢作用,有丝分裂中的蛋白,以及在M.J. Barrett等,LifeSci. 1991,48,第1659-1669页;K.Wang等,TrendsinPharmocol.Sci. 1994,15,第412-419页中列出的其它过程。
[0004] 已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高,例如:心脏(例如心肌梗 死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血,炎症,肌肉营养不良,眼白内障,糖尿 病,HIV病,中枢神经系统损伤(例如脑外伤),阿尔茨海默病,亨廷顿病,帕金森病,多发性 硬化等(参见上面κ.K.Wang),以及传染性疾病例如痕疾(IMMedana等,Neuropathand Appl.他111'〇1^〇1,2007,33,第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙水平的普遍或持 续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相 应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。
[0005] 为此,人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究 所证实。因此,Seung-ChyulHong等,Stroke1994, 25 (3),第 663-669 页,和R.T.Bartus 等,NeurologicalRes. 1995,17,第249-258页,已经证实I丐蛋白酶抑制剂在急性神经变 性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K.E.Saatman等,Proc. Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后,钙蛋白酶 抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C.L.Edelstein等,?1"〇〇.似1:1· Acad.Sci.USA,1995,92,第7662-7666页发现,钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作 用。Yoshida,KenIschi等,Jap.Circ.J. 1995,59(1),第 40-48 页指出,在由于缺血或再 灌注造成的心脏损伤之后,I丐蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X.Li等在Mol.Biochem. Parasitol. 2007,155 (1),第26-32页所述,钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小 鼠模型中延缓疟疾感染的进展。
[0006] 最近的研究已经表明,在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中,这种天然的钙蛋白酶 抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(如J. Peltier等,J. A. Soc. N印hrol. 2006,17, 第3415-3423页所示)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性 肌无力综合征的突触传递削弱中(如GroshongJS等,JClinInvest. 2007,117(10),第 2903-2912页所示)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(如JTakano等,J.Biol Chem. 2005,280(16)第16175-16184页所示)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(如M. J.Spencer等,HumMolGen,2002,11 (21),第2645-2655页所示),显著地减弱活性钙蛋白 酶的病理生理作用。
[0007] 最近几年已经表明,参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都 是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响,例如,兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作 用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强,作为级联效应,造成CNS特异性激酶cdk5的调节 异常并随后引起所谓的tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因 此稳定细胞骨架,磷酸化的tau不再能履行此功能;细胞骨架崩溃,物质的轴突运输受到削 弱,并因此最终导致神经细胞变性(G.Patrick等,Nature1999,402,第615-622页;E.A. Monaco等,Curr.AlzheimerRes. 2004,1 (1),第 33-38 页)。憐酸化tau的积累还导致形 成所谓的神经元纤维缠结(NFTs),它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起,代表阿尔茨海默病 的病理特点。在其它(神经)变性病症例如中风之后、脑炎症、帕金森病、在常压力脑积水 和克-雅氏病中,也观察到tau蛋白的类似变化,通常被认为是tau蛋白病的重要特征。
[0008] 借助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂一钙蛋白酶抑制蛋白,业已在转基因小 鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等,J.Biol.Chem. 2005,280(15),第 15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中,借助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性 自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F.Mokhtarian等,J.Neuroimmunology2006,第180卷, 135-146页)。已经进一步证明,钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Αβ诱导的神经元变性(Park 等,J.Neurosci. 2005,25,第5365-5375页),另外还减少β-淀粉样前体蛋白(βΑΡΡ)的 释放(J.Higaki等,Neuron,1995,14,第651-659页)。由于这种背景,具有足够的CNS利 用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理,通常用于治疗神经变性病症,还特别用于 治疗阿尔茨海默病。
[0009] 白介素-1α的释放同样受到I丐蛋白酶抑制剂的抑制(N.Watanabe等,Cytokine 1994,6(6),597-601页)。还已发现,钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E. Shiba等,20thMeetingInt.Ass.BreastCancerRes·,SendaiJP,1994,25-28,Sep., Int.J.Oncol.S(suppl·),1994,381)。
[0010] 只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。因此,已经证实,HIV诱发的神经毒性 是由I丐蛋白酶介导的(O'Donnell等,J.Neurosci2006,26(3),981_990页)。还已证明, 隹丐蛋白酶参与了HIV病毒的复制(Teranishi等,Biochem.Biophys.Res.Comm. 2003, 303(3),940-946 页)。
[0011] 近来的研究表明,钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各 种临床前相关模型中,例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等,Pain2004,110,409-418 页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等,Brain2004,127,671-679页)和在急性和慢性发 炎过程中(Cuzzocrea等,AmericanJournalofPathology2000,157(6) ,2065-2079 页), 钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。
[0012] 最近还证明,钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病,如糖尿病肾病)的发展。因 此,Y.Shi等在动物模型中证实,在肾缺血再灌注期间,天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶 抑制蛋白被下调(Am.J.Physiol.RenalPhysiol. 2000,279,509-517 页)。另外,A.Dnyanmote等,ToxicologyandAppliedPharmacology2006, 215,146-157 页表明,通过过 度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶,在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤 的进展。再者,Peltier等已经证明,在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进 肾小球损伤(J.Am.Soc.N印1^〇1,2006,17,3415-3423页)。还已经证明,钙蛋白酶抑制 剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤,从而可用于提高肾对于和主动脉血 管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P.Chatterjee等,Biochem.Pharmacol. 2005,7, 1121-1131 页)。
[0013] 钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。寄生虫如镰状疟 原虫(Plasmodiumfalciparum)和鼠弓形体(Toxoplasmagondii)利用宿主细胞I丐蛋白 酶,促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙 蛋白酶-1阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸,而加入纯化的钙蛋白酶-1又恢复逃逸。类 似地,鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性 抑制或遗传缺失所阻滞,并且会通过遗传互补得到恢复(D.Greenbaum等,Science324, 794 (2009))。因为不能从其宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖,所以这提出了一种抗寄生 虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性,因此展示了一种新的策略, 抗寄生虫策略(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病,如疟疾或弓形体病)(Li等, MolBiochemParasitol, 2007 ;155(1), 26-32 ;Jung等,ArchivesofPharmacalResearch (2009),32 (6),899-906,Chandramohanadas等,Science(2009),324, 794)。
[0014]I丐蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中:M.Pietsch等,Current TopicsinMedicinalChemistry,2010,10,270_293;M·Ε·Saez等,DrugDiscovery Today2006,11 (19/20),917_923 页;N. 0·CarraghenCurr·Pharm.Design2006,12, 615-638 页;K.K.Wang等,DrugsoftheFuture1998, 23 (7),741_749 页;和Trendsin Pharmacol.Sci. 1994,15,412-419 页。
[0015] 在文献中报道的I丐蛋白酶抑制剂的综合评论在Donkor等人,ExpertOpin.Ther. Patents2011,之7序入601-636页中提供。
[0016] 迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂,以及肽 与非肽抑制剂。
[0017] 不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体 内不稳定。因此,相应的抑制剂常常显示出不良的副作用,例如毒性,其应用也因此受到严 重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物如E64、a-卤代酮和二硫化物。
[0018] 许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛,它们尤其是衍生自二或三肽,例如 Z-Val-Phe-H(MDL28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物和前药,尤其是相应的缩 醛和半缩醛(例如,羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等),也描述了亚胺或腙 类。但是,在生理条件下,肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点:它们常常不稳定, 快速代谢和易发生非特异性反应,这同样会引起毒性作用(J.A.Fehrentz和B.Castro, Synthesis1983,676-678 页)。
[0019] 近年来,已经描述了在胺基团有β-酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰 胺化合物。因此,WO98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物,其氨基被4-哌啶羧 酸化合物酰胺化。WO99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO98/25883、WO98/25899和WO99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物,其氨基被取代的苯甲酸 酰胺化。WO99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物,其氨基被带有四氢喹啉/异喹 啉和2, 3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO99/54320、WO99/54310、WO 99/54304和WO99/54305中描述了类似的化合物,其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或 (杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样,WO08/080969描述了 3-氨基-2-氧代 羧酸衍生物的烟酰胺,其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO03/080182描 述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点,特 别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶,例如各种组织蛋白酶,其选择性低或不具选择性,同样可 能导致不良的副作用。
[0020] WO07/016589和WO08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺 基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。
[0021] 在胺组分中含有α-酮酰胺基团的甲酰胺化合物,特别是WO08/080969中描述的 那些,已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是,正如本发明的发明人所发现 的,在某些情形,即在人中,它们的细胞溶质稳定性有限,可能会造成它们过早地被从细胞 溶质中清除。因此,这些化合物的药代动力学可能不充分。
[0022] 所述的具有α-酮酰胺基团的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α-位 的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要 步骤,醛、酮或醌基团被转化成醇,促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M.J.C. Rosemond^PJ.S.Walsh:"HumanCarbonylreductionPathwaysandastrategyfor theirstudyinvitro",DrugMetabolismReviews,2004, 36, 335-361)。人的撰基还原 活性是普遍存在的,发现于很多组织中,包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人 羰基还原酶,包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还 原酶(QR),它们大部分存在于肝细胞溶质中,只有一些SDR家族例外,它们存在于肝微粒 体和线粒体中,如F.Hoffmann和E.Maser:"Carbonylreductasesandpluripotent hydroxysteroiddehydrogenasesoftheshortchaindehydrogenases/reductases superfamily",DrugMetabolismReviews2007,39,87_144 中所述。
[0023] 因此,本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希 望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性,并因此改进药代动力 学。
[0024] 该目标和其它目标通过下述通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、药物 合适的盐和前药实现:
【权利要求】
1.式I的甲酰胺化合物,其互变异构体,其水合物,其前药及其药物合适的盐
其中 R1为C1-Cltl-烷基、C2-Cltl-烯基、C 2-Cltl-炔基,其中提及的最后3个基团可被部分或完 全卤代和/或具有1、2或3个取代基Rla, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后两个基团的环烧基基团中 的CH2基团可被0、NH或S代替,或者两个相邻的C原子可形成双键,其中所述环烷基基团 还可具有1、2、3或4个基团Rlb, 芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C 1-C4-烷基或杂芳 基-C2-C6-烯基,其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可为未取代的或可带有1、2、3 或4个相同或不同的基团俨;其中 Rla彼此独立地选自OH、SH、C00H、CN、0CH2C00H、C1-C 6-烷氧基、C1-C6-卤代烷 氧基、C3-C「环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C 6-卤代烷基硫基、COORal、CONRa2Ra3、 SO2NRa2Ra3' -NRa2-SO2-Ra4' NRa2-C〇-Ra5、SO2-Ra4 和 NRa6Ra7 ; Rlb彼此独立地选自OH、SH、C00H、CN、0CH2C00H、卤素、任选具有1、2或3个取代基R ld的苯基, C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基硫基,其中提及的最后3个取代基中的烷基基团 可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基Rla, COORbl、CONRb2Rb3' SO2NRb2Rb' NRb2-SO2-Rb' NRb2-CO-Rb5' SO2-Rb4 此外,两个Rlb基团可在一起形成C1-C4-亚烷基,或者2个与环烷基的相邻C原子连接 的Rlb基团也可与它们连接的碳原子一起形成苯环, Rle 彼此独立地选自 OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、C00H、0CH2C00H、C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、C「C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C「C6-烷基硫基,其中提及的最后4个取代基中的烷基基团 可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基Rla, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基、C3-C7-环烧基氧基,其中提及的最后二个基 团的环烷基基团可具有1、2、3或4个Rlb基团, 芳基、杂芳基、〇-芳基、O-CH2-芳基,其中提及的最后三个基团在芳基基团中为未取代 的或者可带有1、2、3或4个Rld基团, COORcl, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7, p = 0、1、2、3、4、5 或 6,和 O-(CH2)q-NRc6Rc7, q = 2、3、4、5 或 6;其中 或者与相邻C原子连接的两个基团Rlb或者两个基团Rlc;与它们连接的C原子一起形成 4、5、6或7-元任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同的来自0、N和S组成的组的 杂原子作为环成员的任选取代的杂环; Rld 选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C (O) NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代 烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷 基、CO-O-CfC6-烧基、NH-CfC 6-烧基、NHCHO、NH-C (0) CfC6-烧基和 SO2-C1-C6-烧基; R2 选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、〇-CF 3、〇-CHF2、〇-CH2F、C00H、0CH2C00H、C 1-C2-烷 基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C 1-C2-烷基、C1-C2-烷基硫基和CH2NRR',其中 R和R'彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基; n为0、1或2 ; Y为式Yl或Y2的基团
其中#表示Y与吡啶环的连接点; A为(CH2)p,p为1、2、3或4,其中一个或两个氢原子可被基团R6代替,其中A与吡唑基 团的3-或4-位连接; A1为(CH2)tl, q为0、1、2或3,其中一个或两个氢原子可被1?素或C1-C4-烧基代替; A2为(CH丄,r为0、1、2或3,其中一个或两个氢原子可被1?素或C1-C4-烧基代替; 条件是r + q为2、3、4、5或6 ; m为0或1 ; Ry 选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、〇-CF 3、〇-CHF2、O-O^F、C00H、0CH2C00H、C1-C 2-烷 基、C1-C2-烧氧基、C1-C2-烧氧基-C 1-C2-烧基和C1-C2-烧基硫基; R3选自氢、C「c6-烷基、c「c6-齒代烷基、具有1、2或3个取代基R 3a WC1-C6-烷基, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后2个基团的环烧基基团可 具有1、2、3或4个基团R3b, C2-C6-烯基或C2-C6-炔基,其中提及的最后2个基团中的烯基和炔基为未取代的或具 有1、2或3个取代基R3a, 苯基或苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或 3个取代基R3。,和 基团 C (=0) R3d; R3a选自OH、SH、CN、C1-C6 -烧氧基、CfC6-齒代烧氧基、C3-C7 -环烧基氧基、C1-C6-烧基 硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORal、C0NRa2R a3、S02NRa2Ra3、-NRa2-S0 2-Ra4、NRa2-C〇-Ra5、SO2-R a4和 NRa6Ra7, R3b选自〇H、SH、CN、齒素、C「C6-烷基、C「C6-烷氧基X 1-C6-烷基硫基,其中提及的最后 3个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R3a, 任选具有1、2或3个取代基R3c;的苯基, COORbl、C0NRb2Rb3、SO2NR b2Rb' NRb2-SO2-Rb' NRb2-C〇-Rb5、SO2-Rb4 和 NRb6Rb7,或者 两个R3b基团还可在一起形成C1-C4-亚烷基,或者2个与环烷基的相邻C原子连接的 R3b基团还可与它们连接的碳原子一起形成苯环, R3c 选自卤素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-卤代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-烧基、NH -C1-C6-烧基、NH-C (0) C1-C6-烧基和 SO2-C1-C6-烧基; R3d选自C1-C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3个取代基R 3a的C1-C6-烷基, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后2个基团的环烧基基团为 未取代的或可具有1、2、3或4个基团R3b, 任选具有1、2或3个取代基R3c;的苯基, R4选自氢、C1-C6-烷基、C1-C 6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后2个基团的环烧基基团可 具有1、2、3或4个基团R4b, C2-C6-烯基或C2-C6-炔基,其中提及的最后2个基团中烯基和炔基为未取代的或具有 1、2或3个取代基R4a, 苯基和苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或 3个取代基R4。, 其中R4a如针对R3a定义的,R4b如针对R3b定义的且R 4。如针对R3。定义的, 或者式Yl中的基团NR3R4是饱和的,N-连接的4-、5-、6_或7-元杂单环或7-、8-、9_或 10-元杂二环基团,其中除了氮原子之外所述杂单环和杂二环基团可具有1或2个其他杂 原子或杂原子基团作为环成员,其选自〇、S、S (0)、S (0)2和NR4d,其中所述杂单环基团可带 有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取 代; R4d选自氢、C「C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3个取代基R 4a的C1-C6-烷基, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后2个基团的环烧基基团为 未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b, 苯基和苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2 或3个取代基R4% R4e 选自卤素、〇H、SH、NO2、C (0) NH2、CHO、CN、NH2、C「C6-烷基、C「C6-卤代烷基、C「C 6-烷氧 基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C 1-C6-卤代烷基硫基、COORbl、C0NRb2R b3、SO2NRb2R' NRb2-SO2-R' NRb2-CO-Rb' SO2-Rb4和任选具有1、2或3个取代基R4。的苯基; R5具有针对R3给出的含义之一或者为基团COORbl ; R6如果存在,选自齒素或C1-C4-烷基,或者 R6与R4-起形成二价基团(CH2)s, s为1、2或3,其中一个或两个氢原子可被卤素或 C1-C4-烷基代替; 并且其中 Ral、Rbl和Rca彼此独立地选自C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rla的C1-C6-烧基,或者C2-C6-稀基、C 2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C3-C 7-环烧基-C1-C4-烧基、 C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、杂芳基 和杂芳基-C1-C4-烷基,其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2 或3个取代基Rld, Ra2、Rb2和R。2彼此独立地选自H、C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基 Rla的C1-C6-烧基,或者C2-C 6-稀基、C2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C 3-C7-环烧基_C「C4_烧基、 C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、杂芳基 和杂芳基-C1-C4-烷基,其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2 或3个取代基Rld, Ra3、Rb3和IT3彼此独立地选自H、C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基 Rla的C1-C6-烧基,或者C2-C 6-稀基、C2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C 3-C7-环烧基_C「C4_烧基、 C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、杂芳基 和杂芳基-C1-C4-烷基,其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2 或3个取代基Rld,或者 两个基团Ra2和Ra3,或者Rb2和Rb3或者R。 2和R。3与N原子一起形成3至7-元,任选取 代的氮杂环,其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自0、N、S组成的组的杂原子作 为环成员, Ra4、Rb4和IT4彼此独立地选自C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基 Rla的C1-C6-烧基,或C2-C6-稀基、C 2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C3-C 7-环烧基-C1-C4-烧基、 C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、杂芳基 和杂芳基-C1-C4-烷基,其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2 或3个取代基Rld,并且 Ra5、Rb5和R。5彼此独立地具有针对Ral、R bl和R。1提及的含义; 俨、妒6和1?。6彼此独立地选自11、(:1-(:6-烷基、(:「(: 6-烷氧基、(:「(:6-齒代烷基、具有1、2 或3个取代基Rla的C1-C6-烧基,或者C2-C 6-稀基、C2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C 3-C7-环烧 基-CfC4-烧基、C3-C7 -杂环烧基-CfC4-烧基、C1-C 6-烧氧基-C1-C4-烧基、CO -C1-C6-烧基、 CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C 6-烷基、芳基、杂芳基、0-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂 芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C 4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷 基)、C0-0-芳基、C0-0-杂芳基、C0-0-(芳基-C1-C4-烷基)、co-o-(杂芳基-C 1-C4-烷基)、 SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-c「c4-烷基)和SO 2-(杂芳基-C1-C4-烷基),其中提及 的最后18个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基Rld,并且 Ra7、Rb7和Rd彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C 1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基 Rla的C1-C6-烧基,或C2-C6-稀基、C 2-C6-块基、C3-C7-环烧基、C3-C 7-环烧基-C1-C4-烧基、 C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、杂芳基 和杂芳基-C1-C4-烷基,其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2 或3个取代基Rld,或者 两个基团Ra6和Ra7,或者Rb6和Rb7或者R。 6和R。7与N原子一起形成3至7-元,任选取 代的氮杂环,其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自0、N和S组成的组的杂原子 作为环成员。
2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物,其中R1选自 C1-Cltl-烷基,其可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基Rla, C3-C7-环烷基-甲基,其中所述环烷基基团可具有1、2、3或4个基团Rlb, 苄基和杂芳基-甲基,其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或者 带有1、2、3或4个相同或不同的基团R'
3. 如权利要求2所述的甲酰胺化合物,其中R1为苄基,其可为未取代的或者带有1或 2个相同或不同的选自齒素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的基团。
4. 如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物,其中n为O或1,并且当n = 1时, R2 选自 F、Cl、CN、CF3、C1-C2-烷基和 C1-C2-烷氧基。
5. 如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物,其中m为0。
6. 如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物,其中Y为式Yl的基团。
7. 如权利要求6所述的甲酰胺化合物,其中式Yl中的基团A-NR3R4位于吡唑环的3-位。
8. 如权利要求6或7所述的甲酰胺化合物,其中基团A为式CH-Rp(CH2)z的二价基团, 其中带有Rp的碳原子与吡唑环连接,并且其中 Rp为氢或甲基或与R4-起形成式(CH2)s的二价基团,s为1、2或3,并且 z为0、1或2。
9. 如权利要求6至8中任一项所述的甲酰胺化合物,其中 R3为C1-C6-烧基、C1-C6-齒代烧基、C 3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C1-C 4-烧基,其中提 及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b, 苯基或苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或 3个取代基R3。, R3b选自卤素、C1-C6-烷基,其可被部分或完全卤代, 任选具有1、2或3个取代基R3c;的苯基; R3c 选自卤素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-卤代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-烧基、NH -C1-C6-烧基、NH-C (0) C1-C6-烧基和 SO2-C1-C6-烧基; R4为氢、C「C6-烷基或C1-C6-齒代烷基。
10. 如权利要求6至9中任一项所述的甲酰胺化合物,其中式Yl中的基团NR3R4为饱 和的、N-连接的4-、5-、6_或7-元杂单环或者7-、8-、9_或10-元杂二环基团,其中除了氮 原子之外,所述杂单环和杂二环基团可具有1个其他杂原子或杂原子基团作为环成员,其 选自0、S、S (O)2和NR4d,其中所述杂单环基团可带有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二 环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取代; R4d选自氢、C「C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3个取代基R 4a的C1-C6-烷基, C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中提及的最后2个基团的环烧基基团为 未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b, 苯基和苄基,其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代 基f ; R4e选自齒素、C「C6_烧基、C「C6_齒代烧基、C「C6_烧氧基、C「C 6_齒代烧氧基、C「C6_烧 基硫基W1-C6-卤代烷基硫基和苯基。
11. 如权利要求6至10中任一项所述的甲酰胺化合物,其中式Yl中的基团NR3R4代 表选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、2, 6-二甲基吗啉-4-基、 2-苯基吗啉_4_基、1-氮杂环丁烧基、1-批咯烧基、3-苯基批咯烧-1-基、1-氮杂环庚烧 基、1-哌啶基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-环丙基甲基 哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4, 4-二氟哌啶-1-基、4-(三氟甲 基)哌啶-1-基、4-(叔丁基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、二甲基 氛基、二乙基氛基、二异丙基氛基、N-苯基氛基、N-甲基-N-苯基氛基、N-环丙基-N-甲基 氨基、N-环己基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N-环己基甲基-N-甲基氨基、N-甲 基-N-异丙基氨基、N-环丙基-N-苯基、N-环丙基-N-苄基、N-(4-三氟甲基环己基)甲 基-N-甲基氨基、3, 4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基、顺式-八氢苯并[1,4]噁嗪-4-基、 反式-八氢苯并[1,4] Il惡嗪_4_基、5, 5-二氟八氢环戊二烯并[c]批咯_2_基、六氢呋 喃并[3, 4_c]批略_5_基、2, 3_二氧n引噪-1-基、2-氧杂-7-氣杂螺[3. 5]壬烧_7_基、 2, 3-二氢-IH-异吲哚-2-基、5-三氟甲基-2, 3-二氢-IH-异吲哚-2-基、4-三氟-2, 3-二 氢-IH-异吲哚-2-基、2, 3-二氢异吲哚-1-酮-2-基、1,2, 3, 4-四氢异喹啉-2-基、3-氮 杂二环[3. 2. 0]庚烷-3-基和6- (4-氟苯基)-3-氮杂二环[3. 2. 0]庚烷-3-基的基团。
12. 如权利要求8所述的甲酰胺化合物,其中 R3为C1-C6-烧基、C1-C6-齒代烧基、C 3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C1-C 4-烧基,其中提 及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b, 苯基或苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团的苯基为未取代的或具有1、2或3 个取代基R3。, R3b选自C1-C6-烷基,其可被部分或完全卤代, 任选具有1、2或3个取代基R3c;的苯基, R3c 选自卤素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-卤代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-烧基、NH -C1-C6-烧基、NH-C (0) C1-C6-烧基和 SO2-C1-C6-烧基; 其中Rp与R4 -起形成式(CH2)s的二价基团,s为1、2或3。
13. 如权利要求12所述的甲酰胺化合物,其中式Yl中的基团A-NR3R4代表选自氮杂 环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌 啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-4-基 和1-苄基哌啶-4-基的基团。
14. 如权利要求6至13中任一项所述的甲酰胺化合物,具有下式Ia
其中R1、R2、R3、R4和n如在前述权利要求中任一项所定义的, Rp为氢、甲基或乙基,或者 Rp与R4-起形成式(CH2)s的二价基团,s为1、2或3,并且 Z为0、1或2, 其互变异构体,其水合物,其前药及其药物合适的盐。
15. 如权利要求1至5中任一项所述的甲酰胺化合物,其中Y为式Y2的基团。
16. 如权利要求15所述的甲酰胺化合物,其中基团A1为单键、CH2或CH2CH 2并且基团 A2 为 CH2、CH2CH2 或 CH2CH2CH2。
17. 如权利要求15或16任一项所述的甲酰胺化合物,其中 R5为氢*、C1-C6-烧基、C1-C 6-齒代烧基、C3-C7-环烧基、C3-C7-环烧基-C 1-C4-烧基,其中 提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b, 苯基、苯基-C1-C4-烷基,其中提及的最后2个基团的苯基为未取代的或具有1、2或3 个取代基R3%或者 基团COORbl,其中 R3b选自C1-C6-烷基,其可被部分或完全卤代, 任选具有1、2或3个取代基R3c;的苯基, R3c 选自卤素、〇H、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-卤代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-烧基、NH -C1-C6-烧基、NH-C (0) C1-C6-烧基和 SO2-C1-C6-烧基; Rbl选自CfC6-烧基、C3-C7 -环烧基、C3-C7-环烧基-C1 -C4-烧基、苯基和苯基-C1-C 4-烧 基,其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或者具有1、2或3个取代基Rld,其选自 齒素、C1-C6-烧基、C1-C6-烧氧基和C 1-C6-齒代烧基。
18. 如权利要求15至17中任一项所述的甲酰胺化合物,其中式Y2的基团选自 4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、6-(C1-C4-烷基)-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [3, 4_c]批陡_2_基、6_(叔丁氧基撰基)_4, 5, 6, 7_四氧批唑并[3, 4_c]批陡_2_基、 6-苄基-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、6-环丙基甲基-4, 5, 6, 7-四氢 吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷 基)-4,5,6,7_四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7_四氢吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-苄基-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-环丙基甲 基-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、2, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、 5_ (C1-C4-烷基)-2, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、5-苄基-2, 4, 5, 6-四氢吡咯 并[3, 4-c]吡唑-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-2, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、 4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基)-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [4, 3-b]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-b]吡啶-2-基、5-苄 基-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-b]吡啶-2-基和5-环丙基甲基-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并 [4, 3-b]批啶-2-基。
19. 如权利要求1至5和15至18中任一项所述的甲酰胺化合物,具有下式Ib
其中R1、R2、R5和n如上述定义的并且其中 A1 为(CH2)q, q 为 0、1 或 2 ; A2 为(CH2)r,!为 1、2 或 3 ; 其中q + r为1、2或3, 其互变异构体,其水合物,其前药及其药物合适的盐。
20.如权利要求1所述的甲酰胺化合物,其选自, N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-(吗啉代甲基)-IH-吡唑-1-基) 烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2, 6-二甲基吗啉代)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-((顺式-2, 6-二甲基吗啉代) 甲基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-((反式-2, 6-二甲基吗啉代)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4, 4-二氟哌啶-1-基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (5-苄基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3- ((4-苯基哌啶-1-基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; 2- (3- ((2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)甲基)-IH-吡唑-1-基)-N- (4-氨 基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-lH-吡 唑-1-基)烟酰胺; 2- (3- ((2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH)-基)甲基)-IH-吡 唑-1-基)-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺; 2-(3-((2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H, 4aHS, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aHS)-基)甲基)-IH-吡 唑-1-基)-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺; 2- (3- ((2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H, 4aHS, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aHR)-基)甲基)-IH-批 唑-1-基)-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3- ((2-苯基吗啉代)甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3- ((4-(三氟甲基)哌啶-1-基) 甲基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烧基)-2- {3- [ (5, 5-二氟六氢环戊二烯并[c] 吡咯-2 (IH) -基)甲基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-((二氢-IH-呋喃并[3, 4-c]批 咯-5 (3H,6H,6aH)-基)甲基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-(吲哚啉-1-基甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4_氛基_3, 4_二氧代-1-苯基_2_ 丁烧基)_2_ [3_ (2_氧杂_7_氣杂螺[3. 5] 壬-7-基甲基)-IH-吡唑-1-基]烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3-[(二乙基氨基)甲基]-IH-吡 唑-l-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3-(异吲哚啉-2-基甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; ^(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[环己基(甲基)氨基]甲 基}-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; ^(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲 基}-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- [3- (3, 4-二氢-2 (IH)-异喹啉基甲 基)-IH-吡唑-1-基]烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (3- ((4-甲基哌啶-1-基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己 基)甲基)氨基)甲基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲 基)-IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (3- {[ (6R) -6- (4-氟苯基)-3-氮杂 二环[3. 2. 0]庚-3-基]甲基} -IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-IH-吡 唑-1-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2-{3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)甲 基]-IH-吡唑-l-基}烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2-(3-{[5-(三氟甲基)-1,3-二 氢-2H-异吲哚-2-基]甲基} -IH-吡唑-1-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3- [ (5-氟-1,3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)甲基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3- [ (4-苯基-1-哌嗪基)甲 基]-IH-吡唑-l-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3- [ (4-氟-1,3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)甲基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3- [ (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基) 甲基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2-{3-[1-(1,3-二氢-2H 异吲 哚-2-基)乙基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- {3- [ (1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)甲基]-IH-吡唑-1-基}烟酰胺; N- (1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2- [3- (1-哌啶基甲基)-IH吡唑-1-基]烟酰 胺; N- (1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2- {3- [ (4, 4-二氟-1-哌啶基)甲基]-IH-吡 唑-1-基}烟酰胺; N-(l-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-[3-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲 基)-IH-吡唑-1-基]烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (5-苄基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2-[5-(环丙基甲基)-4, 5, 6, 7-四 氢-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基]烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (4, 5, 6, 7-四氢-2H 吡唑并[4, 3-c] 吡啶-2-基)烟酰胺; 2_ (3- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4, 6-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)_甲酸叔丁酯; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5,6-二氢吡咯并[3, 4-c]吡 唑-2 (4H)-基)烟酰胺; 2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烧-2-基氨基甲酰基)批 啶-2-基)_2, 4, 5, 7-四氢-6H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (4, 5, 6, 7-四氢-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-2-基)烟酰胺; 2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烧-2-基氨基甲酰基)批 啶-2-基)_2, 5, 6, 7-四氢-4H-吡唑并[4, 3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (4, 5, 6, 7-四氢-吡唑并[4, 3-b] 吡啶-2-基)烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (4-苄基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-吡唑 并[4, 3-b]批啶-2-基)烟酰胺; N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-IH-吡 唑-1-基]烟酰胺; N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基)-2- (6-乙基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-吡唑 并[3, 4_c]批陡-2-基)烟酰胺, 其互变异构体,其水合物,其前药及其药物合适的盐。
21. 如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物,其在带有基团R1的碳原子处具有 S构型。
22. 前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗。
23. 药物组合物,其包含至少一种权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物和载 体。
24. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗与升高的钙蛋白酶活 性有关的病症、损伤或疾病状态。
25. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗神经变性病症或损伤。
26. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其中包括由于慢性脑供血不足、缺 血或创伤导致发生的神经变性病症。
27. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗阿尔茨海默病、帕金森 病、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
28. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗多发性硬化和伴随的 对神经系统的损伤。
29. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗癫痫。
30. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗疼痛。
31. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗心脏缺血后的心脏损 伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑 血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。
32. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗肾脏损伤或慢性肾脏 疾病。
33. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于化疗肿瘤及其转移。
34. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗HIV患者。
35. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗与升高的白介素-1、 TNF或A P水平有关的病症或损伤。
36. 权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物,其用于治疗与原生动物感染有关 的病症或损伤,例如疟疾或弓形体病。
37. 治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法,其通过给予有效量的至少 一种权利要求1至21中任一项所述的化合物,用于治疗权利要求24至36中任一项所述的 疾病、疾病状态或损伤。
38.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物在制备用于治疗权利要求24至36 中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤的药物中的用途。
【文档编号】C07D471/04GK104364247SQ201380017722
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年4月3日
【发明者】A.克林, K.扬托斯, H.马克, A.默勒, W.霍恩贝格尔, G.巴克菲施, 劳彦斌, M.尼杰森 申请人:艾伯维德国有限责任两合公司, 艾伯维公司