用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及能抑制BCR-ABL1及其突变体的活性的式(I)的化合物，其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明的概述中所定义。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
【专利说明】用于抑制ABU、ABL2和BCR-ABLI的活性的苯甲醜胺衍生物
[0001] 本申请要求2012年5月15日提交的美国临时专利申请61/647, 174和2013年3 月15日提交的美国临时专利申请61/790, 967的优先权，据此将其各自全部引入作为参考。 发明领域
[0002] 本发明涉及能抑制Abelson蛋白（ABLl)、Abelson相关蛋白（ABL2)和相关的嵌合 蛋白质、特别是BCR-ABLl的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本发明还提供了制备本发明化合 物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
[0003] 发明背景
[0004] ABLl蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作 用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2残基肉豆證醜化，然后与SHl催化结构域中的 肉豆證酸醋结合部位相互作用。慢性髓性白血病（CML) -个标志是费城染色体（Pb),由造 血干细胞中的U9, 22)染色体相互易位形成。该染色体携带BCR-ABLl癌基因，其编码缺乏 N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABLl蛋白。
[0005] 尽管经由ATP-竞争性机制抑制BCR-ABLl的酪氨酸激酶活性的药物、诸如 Gleevec⑥/ Glivec⑧（伊马替尼）、Tasigna? (尼洛替尼）和Sprycel? (达沙替 尼）在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SHl域中的突变减 弱抑制剂结合。尽管Tasigna⑥和Sprycd必对BCR-ABLl的多种Gleevec-耐药突变型 形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变（T315I)对所有H种药物保 持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制BCR-ABLl突变、诸如 T315I仍有未满足的医疗需求。除CML之外，BCR-ABLl融合蛋白是一定比例的急性淋己细 胞白血病的原因，且祀向AMJ敷酶活性药物在该适应症中也具有功效。
[0006] 祀向肉豆證醜结合部位的活性剂（称为变构抑制剂）对于BCR-ABLl障碍的治 疗具有潜力化化ang, F. J. A化ian, W. J址nke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim, J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G.-民.Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M. Azam, P. W. Manley, J.民.Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth.，N. S. Gray. Targeting BC民一ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010 ； 463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可W开发使用该 两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗BCR-ABLl相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合 部位、肉豆證醜结合部位或该两个部位的组合来抑制BCR-ABLl和BCR-ABLl突变的活性的 小分子类或其组合的需要。
[0007] 此外，ABLl激酶活性抑制剂具有用作治疗转移的浸润性癌和病毒感染、诸如痘 (pox)病毒和埃博拉巧bola)病毒的治疗法的潜力。
[0008] 来自本发明的化合物还具有治疗或预防与野生型ABLl的异常激活的激酶活性相 关的疾病或障碍的潜力，所述疾病或障碍包括非恶性疾病或障碍、诸如CNS疾病、特别是神 经变性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病）、运动神经元病（肌萎缩侧索硬化）、肌营养不 良、自身免疫疾病和炎症性疾病（糖尿病和肺纤维化）、病毒感染、化病毒病。
[000引 发明概述
[0010] 在一个方面中，本发明提供了式（I)的化合物：
[0011]
【权利要求】
1. 式⑴的权利要求1的化合物：
其中： 札是吡唑基；其中所述吡唑基是未被取代的或被1至2个R6基团取代； R2是吡咯烷基；其中所述吡咯烷基被1个R7基团取代； R3选自氢和卤素； r4 选自-sf5 和-Y2 - cf2 - Y3 ; r6每次出现时独立地选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨 基、氣代乙基、乙基和环丙基； &选自羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、 轻基丙-2_基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、2-氨基-3-甲基丁酰基）氧基、羧基、 甲氧基-羰基、膦酰基氧基、氰基和氨基-羰基； Y选自CH和N ; Yi选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
2. 式（lb)的权利要求1的化合物：
其中： R3选自氢和卤素； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6当连接于吡唑基环的氮时选自氢、甲基、羟基-乙基、氟代乙基、乙基和环丙基；且& 当连接于吡唑基环的碳原子时选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤 素、氨基、氟代乙基、乙基和环丙基； &选自羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、 轻基丙-2_基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、2-氨基-3-甲基丁酰基）氧基、羧基、 甲氧基-羰基、膦酰基氧基、氰基和氨基-羰基； Yi选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
3. 式（Ic)的权利要求2的化合物： 其中：
R3选自氢和卤素； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6当连接于吡唑基环的氮时选自氢、甲基、羟基-乙基、氟代乙基、乙基和环丙基；且& 当连接于吡唑基环的碳原子时选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、卤 素、氨基、氟代乙基、乙基和环丙基； &选自羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、 轻基丙-2_基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、2-氨基-3-甲基丁酰基）氧基、羧基、 甲氧基-羰基、膦酰基氧基、氰基和氨基-羰基； Yi选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
4. 权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
5. 权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
ο
6.权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
ο
7. 权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物是：
?
8. 选自以下的化合物：
ο
9. 权利要求1的化合物，其是（R)-Ν-(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯 烷-1-基）-5- (1H-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐。
10. 药物组合物，其包含（R)-N-(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯 烷-1-基）-5-(1Η-吡唑-5-基）烟酰胺无定形分散体和1至2种选自PVP VA64和 Pharmacoat 603 的赋形剂。
11. 权利要求10的组合物，其中Pharmacoat 603的百分比范围为30%至45%，PVP VA64的百分比范围为30 %至45 %，且（R)-N-(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基 吡咯烷-1-基）-5-(1H-吡唑-5-基）烟酰胺的百分比范围为20 %至30%。
12. 权利要求11的组合物，其中Pharmacoat 603的百分比是37. 5 %、PVP VA64 的百分比是37. 5 %，且（R)-N-(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯 烷-1-基）-5-(1H-吡唑-5-基）烟酰胺的百分比是25%。
13. 治疗具有选自慢性髓性白血病（CML)和急性淋巴细胞白血病（ALL)的白血病 的患者方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的（R)-N_(4-(氯代二氟代甲氧基）苯 基）-6- (3-羟基吡咯烷-1-基）-5- (1H-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐、并任选地依次 或同时施用治疗有效量的选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼和巴非 替尼的化合物。
14. 权利要求13的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的（R)-N-(4-(氯代二氟代 甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯烷-1-基）-5-(1Η-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐。
15. 权利要求13的方法，其包括依次施用治疗有效量的化合物（R)-N-(4-(氯代二氟代 甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯烷-1-基）-5-(1Η-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐，并 依次施用治疗有效量的选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼和巴非替 尼的化合物。
16. 权利要求13的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的（R)-N-(4-(氯代二氟代 甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯烷-1-基）-5-(1Η-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐，并 同时施用治疗有效量的选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼和巴非替 尼的化合物。
17. 权利要求16的方法，其中将（R)-N-(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡 咯烷-1-基）-5_(lH-吡唑-5-基）烟酰胺以90-130mg/kg的范围给药。
18. 权利要求17的方法，其中尼洛替尼以10-50mg/kg给药。
19. 权利要求18的方法，其中伊马替尼以50-200mg/kg给药。
20. 用于治疗癌症的根据权利要求1至9中的任意一项的式（I)的化合物或其可药用 盐。
21. 用于根据权利要求20所述的应用的式（I)的化合物或其可药用盐，其中所述癌症 是选自慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的白血病。
22. 用于根据权利要求20或权利要求21所述的应用的式（I)的化合物或其可药用盐， 以及选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、普纳替尼和巴非替尼的另外的化合物。
23. 与所述另外的化合物依次或同时施用的用于根据权利要求22所述的应用的式（I) 的化合物或其可药用盐，其中所述另外的化合物是尼洛替尼。
24. 用于根据权利要求20至23中的任意一项所述的应用的式（I)的化合物或其 可药用盐，其中所述化合物是（R)-N_(4-(氯代二氟代甲氧基）苯基）-6-(3-羟基吡咯 烷-1-基）-5- (1H-吡唑-5-基）烟酰胺或其可药用盐。
25. 式（I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
26. 根据权利要求25的应用，其中所述癌症是选自慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白 血病的白血病。
【文档编号】C07D401/04GK104302638SQ201380025539
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年5月9日 优先权日:2012年5月15日
【发明者】S·K·都德, P·菲雷, R·M·格罗茨费尔德, W·延克, D·B·琼斯, P·曼雷, A·马尔津兹克, X·F·A·佩莱, B·萨莱姆, J·舍普费尔 申请人:诺华股份有限公司