用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的化合物和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及能抑制BCR-ABL1和及其突变体的活性的式(I)的化合物，其中Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4如本发明的概述中所定义。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
【专利说明】用于抑制ABL1、ABL2和BCR-ABL1的活性的化合物和组合物
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年5月15日提交的美国临时专利申请61/647, 197和2013年3 月15日提交的美国临时专利申请61/787, 513的优先权，据此将其各自全部引入作为参考。 发明领域
[0003] 本发明涉及能抑制Abelson蛋白（ABLl)、Abelson相关蛋白（ABL2)和相关的嵌合 蛋白质、特别是BCR-ABLl的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本发明还提供了制备本发明化合 物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] ABLl蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作 用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2残基肉豆蘧酰化，然后与SHl催化结构域中的 肉豆蘧酸酯结合位点相互作用。慢性髓性白血病（CML) -个标志是费城染色体（Ph)，由造 血干细胞中的t(9, 22)染色体相互易位形成。该染色体携带BCR-ABLl癌基因，其编码缺乏 N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABLl蛋白。
[0006] 尽管经由ATP-竞争性机制抑制BCR-ABLl的酪氨酸激酶活性的药物、诸如 Gleewc⑩/Gllwc⑩（伊马替尼）、Tasigna? (尼洛替尼）和Spryee_ (达沙替 尼）在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SHl域中的突变减 弱抑制剂结合。尽管Tasigna?和Sprycel?.对BCR-ABLI的多种Gleevec-耐药突变型 形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变（T315I)对所有三种药物保 持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制BCR-ABLl突变、诸如 T315I仍有未满足的医疗需求。除CML之外，BCR-ABLl融合蛋白是一定比例的急性淋巴细 胞白血病的原因，且靶向ABL激酶活性药物在该适应症中也具有功效。
[0007] 靶向肉豆蘧酰结合位点的活性剂（称为变构抑制剂）对于BCR-ABLl障碍的治 疗具有潜力（J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Simj J. Powers, C. Dierksj F. Sun, G. -R. Guoj Q. Ding, B. Okramj Y. Choi, A. Wojciechowskij X. Deng, G. Liuj G. Fendrichj A. Strauss, N. Vajpaij S. Grzesiekj T. Tuntlandj Y. Liuj B. Bursulayaj M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engenj G. Q. Daley, M. Warmuth. , N. S. Gray. Targeting Bcr -Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010 ； 463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可以开发使用这 两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗BCR-ABLl相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合 位点、肉豆蘧酰结合位点或这两个部位的组合来抑制BCR-ABLl和BCR-ABLl突变的活性的 小分子类或其组合的需要。
[0008] 此外，作为ABLl激酶活性抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌 和病毒感染、诸如痘（pox)病毒和埃博拉（Ebola)病毒的治疗法的潜力。
[0009] 来自本发明的化合物还具有治疗或预防与野生型Abl的异常激活的激酶活性相 关的疾病或障碍的潜力，所述疾病或障碍包括非恶性疾病或障碍、诸如CNS疾病、特别是神 经变性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病）、运动神经元病（肌萎缩侧索硬化）、肌营养不 良、自身免疫疾病和炎症性疾病（糖尿病和肺纤维化）、病毒感染、朊病毒病。
[0010] 发明概述
[0011] 在一个方面中，本发明提供了式（I)的化合物：
[0012]
[0013] 其中：
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： Y每次出现时独立地选自N和CH ; Y1选自N和CR5 ;其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； R1是含有1至4个氮、氧或硫原子的5至9元的杂芳基环，其中的原子中不多于一个选 自氧或硫；其中所述R1的杂芳基是未被取代的或被1至3个R6取代； R2选自氢、卤素、羟基、Cp4烷基、CV4烷氧基、甲氧基-羰基、3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基-氧基和环丁基；其中所述R2的CV4烷基、CV 4烷氧基、环丁基或四氢-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3个独立地选自以下的 基团取代：卤素、羟基、氰基、Cg烷氧基、吗啉代、哌嗪基和NR5aR5b ;其中R5a选自氢和Cg烷 基；且R5b选自羟基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或进一步被CV 4烧基取代； R3选自氢和卤素； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、羟基、Cp4烷基、CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、 甲基-羰基、甲氧基-羰基、环丙基和吡咯烷基-甲基；其中所述R6的CV4烷基或CV4烷氧 基是未被取代的或被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代； Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4选自N和CR2 ; Y5和Y6独立地选自N、CR5或CF ;其中R5选自氢和卤素；条件是当Y4是N时，Y5、Y6和Y 1各 自是CR5 ;或其可药用盐；条件是式I的化合物不包括包括3-(2-氨基喹唑啉-6-基）-4-甲 基-N- (4-(三氟甲氧基）苯基）-苯甲酰胺和3- (2-氨基喹唑啉-6-基）-5-溴-N- (4-(三 氟甲氧基）苯基）-苯甲酰胺。
2. 式（Ia)的权利要求1的化合物：
其中： Y每次出现时独立地选自N和CH ; Y1选自N和CR5 ;其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； R1选自嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基和吡唑基是未 被取代的或被选自氰基、甲基、卤素、羟基、羟基-乙基、甲基-羰基、甲氧基、羟基-乙氧基、 氨基、甲氧基-羰基和吡咯烷基-甲基的基团取代； R2选自氢、卤素、羟基、Cp4烷基、CV4烷氧基、甲氧基-羰基、3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基-氧基和环丁基；其中所述R2的CV4烷基、CV 4烷氧基、环丁基或四氢-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3个独立地选自卤素、 羟基、氰基、Cg烷氧基、吗啉代、哌嗪基和NR5aR5b的基团取代；其中R5a选自氢和CV 4烷基； 且R5b选自羟基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或进一步被CV4烷 基取代； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、羟基、Cp4烷基、CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、 甲基-羰基、甲氧基-羰基、环丙基和吡咯烷基-甲基；其中所述R6的CV4烷基或CV4烷氧 基是未被取代的或被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代； Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4选自N和CR2 ; Y5和Y6独立地选自N、CR5或CF ;其中R5选自氢和卤素；条件是当Y4是N时，Y5、Y6和 Y1各自是CR5 ;或其可药用盐。
3. 权利要求2的化合物，其中：Y是CH ;且R2选自氢、卤素和甲基。
4. 权利要求3的化合物，其中R3是氢和R4选自二氟-甲氧基、二氟-甲基-硫基和 氯-二氟-甲氧基。
5. 权利要求4的化合物，其选自：
6. 权利要求2的化合物，其中：Y是CH ;且R2选自羟基、Cp4烷氧基、甲氧基-羰基、 3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基-氧基和环丁基； 其中所述R2的CV4烷氧基、环丁基或四氢-2H-吡喃-4-基可以是未被取代的或被1至3个 独立地选自卤素、羟基、氰基、Cg烷氧基、吗啉代、哌嗪基和NR5aR5b的基团取代；其中R 5a选 自氢和CV4烷基；且R5b选自羟基-乙基；其中所述R2的哌嗪基取代基可以是未被取代的或 进一步被Cp4烧基取代。
7. 权利要求6的化合物，其中：R2选自甲氧基、乙氧基、吗啉代-乙氧基、羟基-乙氧基、 批略烧基-乙氧基、轻基、甲氧基-乙氧基、（轻基-乙基）氛基-乙氧基、（四氢* _2H_批 喃-4-基）氧基和哌嗪基-乙氧基；其中所述哌嗪基-乙氧基是未被取代的或被异丁基取 代。
8. 权利要求7的化合物，其中：R3是氢且R4选自三氟-甲氧基和氯-二氟-甲氧基。
9. 权利要求8的化合物，其选自：
10. 药物组合物，其包含权利要求1的化合物及与之混合的至少一种可药用赋形剂。
11. 权利要求10的药物组合物，其中所述赋形剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀 粉、淀粉糊、预胶化淀粉、糖、明胶、天然树胶、合成树胶、藻酸钠、藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维 素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤 维素、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合 齐IJ、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、琼脂、碳酸钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林 钾、羟乙酸淀粉钠、粘土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘 油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、花生油、棉子油、 向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化 硅及其组合。
12. 权利要求10的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
13. 权利要求12的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、止痛药、止吐 药、抗抑郁药和抗炎药。
14. 治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量权利要求1的化合物 或权利要求10的药物组合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、 前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、腺瘤和卵巢癌、眼癌、肝癌、胆道癌和神经系统的癌症。
16. 权利要求15的方法，其还包括向个体施用的治疗剂。
17. 权利要求16的方法，其中所述另外的治疗剂包含抗癌药物、疼痛药物、止吐药、抗 抑郁药或抗炎药。
18. 权利要求17的方法，其中所述另外的治疗剂是不同的BCR-ABLl抑制剂。
19. 权利要求18的方法，其中BCR-ABLl抑制剂选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波 舒替尼、普纳替尼和巴非替尼。
20. 权利要求19的方法，其中BCR-ABLl抑制剂选自尼洛替尼和达沙替尼。
21. 治疗由BCR-ABLl介导的病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量权利要求 1的化合物或权利要求10的药物组合物。
22. 权利要求 21 的方法，其中 BCR-ABLl 是选自 V299L、T315I、F317I/L、Y253F/H、 E255K/V 和 F359C/V 的突变体 BCR-ABLl。
23. 通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求10的药 物组合物来治疗转移的浸润性癌的方法。
24. 通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求10的药 物组合物来治疗病毒的方法。
25. 权利要求24的方法，其中所述病毒选自痘病毒和埃波拉病毒。
26.通过向需要所述治疗的个体施用权利要求1的化合物或权利要求10的药物组合物 来治疗选自阿尔兹海默病和皮克病的c-ABL介导的CNS障碍的方法。
【文档编号】C07D317/60GK104334529SQ201380025559
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月9日 优先权日:2012年5月15日
【发明者】P·菲雷, R·M·格罗茨费尔德, D·B·琼斯, P·曼雷, A·马尔津兹克, S·穆萨维, X·F·A·佩莱, B·萨莱姆, J·舍普费尔, W·延克 申请人:诺华股份有限公司