作为kv3抑制剂的三唑类的制作方法

作为kv3抑制剂的三唑类的制作方法
【专利摘要】式(I)化合物用于Kv3.1、Kv.3.2和Kv3.3通道的调节，并具有治疗或预防相关障碍的效用。
【专利说明】作为KV3抑制剂的三唑类

【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是在预防或 治疗听力障碍（包括听力损失（hearing loss)和耳鸣）以及精神分裂症、双相性精神障碍、 癫痫和睡眠障碍中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员-Κν3. 1、Κν3. 2、Kv3. 3和Kv3. 4。这些亚型 各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。 迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了 13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似（Rudy 和 McBain，2001，Trends in Neurosciences 24,517-526)。Kv3 通道通过使质膜去极化至 比-20mV更正性的电压而被激活；此外，通道经膜的复极化后快速失活。这些生物物理学性 质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介 导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电 位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在促成了它们在高频下放电的能力（Rudy和 McBain，2001 ,Trends in Neurosci. 24, 517-526)。Κν3· 1-3 亚型在 CNS 中占优势，而 Κν3· 4 通道主要见于骨骼肌和交感神经元中（Weiser等人，1994, J. Neurosci. 14,949-972)。 Κν3. 1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中（例如Chow等人，1999，J. Neurosci. 19， 9332-9345 ;Martina 等人，1998，J. Neurosci. 18,8111-8125 ;McDonald 和 Mascagni，2006, Neurosci. 138, 537-547, Chang 等人，2007, J. Comp. Neurol. 502,953-972)、丘脑（例如 Kasten 等人，2007, J. Physiol. 584, 565-582)、小脑（例如 Sacco 等人，2006, Mol. Cell. Neurosci. 33,170-179)和听觉脑干核（auditory brain stem nuclei) (Li 等人，2001， J. Comp. Neurol. 437,196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
[0004] Kv3通道是小脑功能的重要决定因素，一个对运动控制很重要的大脑区域。（Joho 和Hurlock，2009, Cerebellum 8,323-333)。其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠 的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动（locomotor activity)增加、脑动图活动改变和 睡眠模式片断化（Joho 等人，1999，J. Neurophysiol. 82,1855-1864)。Kv3. 2 的删除导致 癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变（Lau等人，2000, J. Neurosci. 20,9071-9085)。 Kv3. 3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关（McMahon等人，2004, Eur. J. Neurosci. 19， 3317-3327)。Kv3. 1和Kv3. 3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作 用的敏感性增加为特征的严重的表型（Espinosa等人，2001，J. Neurosci. 21,6657-6665 ; Espinosa 等人，2008, J. Neurosci. 28, 5570-5581)。
[0005] Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵（TEA)在低毫摩尔浓度下抑制 通道（Rudy 和 McBain，2001，Trends in Neurosci. 24, 517-526)，并且已经证实来自海葵 沟迎风海葵（Anemonia sulcata)的抑制血液的物质（BDS)毒素（Diochot等人，1998， J. Biol. Chem. 273,6744-6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道（Yeung等人，2005， J. Neurosci. 25,8735-8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶 A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致 神经元在高频下放电的能力下降（Atzori等人，2000，Nat.Neurosci.3,791-798 ;Song等 人，2005, Nat Neurosci. 8,1335-1342);这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式 特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
[0006] 双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和 Y-氨基丁酸（GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍（Reynolds等人， 2004，Neurotox. Res. 6, 57-61 ;Benes 等人，2008, PNAS，105,20935-20940 ;Brambilla 等人， 2003，Mol. Psychiatry. 8,721-37,715 ;Aroniadou-Anderjaska 等人，2007，Amino Acids 32,305-315 ;Ben-Ari，2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18,135-144)。表达皮质和海马中的 Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用（Markram等 人，2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的 兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是 确保平衡的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须 的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的Y频率场电位振荡中（Fisahn等人，2005， J.Physiol562,65-72 ;Engel 等人，2001，Nat. Rev. Neurosci. 2, 704-716)。值得注意地， 在具有精神分裂症的患者中已经观察到了 Y振荡减少（Spencer等人，2004, PNAS 101， 17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放 电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
[0007] 此外，已经证实Kv3. 2通道由交叉上核（SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的 神经兀表达（Schulz 和 Steimer，2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13)。
[0008] 听力损失代表了影响欧洲和美国约16%人口的流行病（Goldman和Holme, 2010, Drug Discovery Today 15,253-255)，据估计全世界有 2 亿 5 千万人患病（Β· Shield, 2006, Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment. A report for Hear-It AISBL :www. hear-it. org/multimedia/Hear_It_Report_0ctober_2006. pdf)〇 随 着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可 加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量 具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电 压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达（Li等人，2001，J. Comp. Neurol. 437， 196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听 力受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3. 1通道表达的损失（von Hehn等人，2004， J. Neurosci. 24,1936-1940)，此外，Kv3. 1表达的下降可能与老龄化小鼠的听力损失相关 (Jung等人2005 Neurol. Res. 27,436-440)，并且Kv3通道功能的损失还可能跟随噪声-创 伤诱导的听力损失（Pilati等人，Hear Res. 2012年1月283(1-2) :98-106)。此外，听觉 脑干网络的病理学可塑性可能促成了许多患有不同类型的听力损失的人所经历的症状。最 近的研究已经证实调节Kv3. 1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用 (Kaezmarek等人，2005, Hearing Res. 206,133-145)，这提示该机制可能解释一些产生耳鸣 的可塑性改变。这些数据支持如下假设：听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有听力损失 的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内 的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-I基因（其突变或不存在导致脆性 X染色体综合征）编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3. 1通道的表达（Strumbos等 人，2010, J. Neuroscience,刊印中），这提示Kv3. 1通道的错误调节可在患有脆性X染色体 综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子 调节剂可在治疗听力障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏 锐（auditory hyper-acuity)中具有益处。
[0009] Kv3. 1和Κν3· 3通道在听觉脑干核中以高水平表达（Li等人，2001，J. Comp. Neurol. 437,196-218)，并通过听觉神经的神经元，将听觉信息从耳蜗传输至听觉脑干。提 示听觉脑干神经元中的Kv3. 1和Kv3. 3通道磷酸化对声音水平的迅速生理学适应有贡献， 这可对噪音暴露期间起到保护作用（Desai等人，2008, J. Biol. Chem. 283, 22283-22294 ; Song等人，Nat. Neurosci. 8,1335-1342)。此外，可能包括Κν3· 3通道功能的损失的Kv3 通道功能的损失，已显示涉及到噪音-外伤诱导的听力损失（Pilati等人,2012, Hear. Res. 2838-106)，并可对自适应变化有贡献，这些在噪音诱导的听力损失的许多中引起耳 鸣。听力损失作为从脑干至听觉皮层的中枢听觉通路的自适应变化的结果，之后可能耳鸣 (Roberts 等人，2010, J Neurosci. 30,14972-14979)。Kv3. 1 和 / 或 Κν3· 2 通道在这些环路 中的很多环路被表达，并对可控制这些环路功能的GABA能抑制性中间神经元的功能有所 贝献。
[0010] 在一些情况下，听力损失可在数小时或数天的时间中迅速发生。这种急性听力损 失可能因暴露于很吵的噪音、耳朵感染或其他特发性原因引起。据估算，在2009年西方国 家的人口中，这些原因中最为常见的--噪音诱导的听力损失流行率为1.35%;因此，例如 影响超过400万的美国人（噪音诱导听力损失市场报告，RNID制作，2009年）。对急性听 力损失的治疗通常限于口服或鼓室内施用甾体抗炎药，例如地塞米松；但是，急需更有效的 治疗，优选可在可能从数周持续到数月的长治疗周期通过口服途径安全施用的治疗。
[0011] 这些数据支持Kv3. 1和/或Kv3. 3通道对听觉神经核/或对听觉脑干神经元的调 节在遭受听力损失、包括由噪音暴露引起听力损失的患者中可能具有治疗益处，并且Kv3. 1 和/或Kv3. 2通道在较高听觉环路中的调节在预防耳鸣发作方面可能有益。
[0012] 脊髓小脑性共济失调13型（SCA13)是由编码Kv3. 3通道的KCNC3基因中的突变 导致的人常染色体显性疾病。SCA13是神经发育性障碍（这在幼儿中是明显的）或者是成 年期出现的进行性的神经退化疾病（Figueroa等人，2010, Hum Mutat. 31，191-196)。已经 显示KCNC3基因的这些已知突变在一些情况下导致通道功能下降（Waters等人，2006, Nat. Genet. 38,447-451 ;Minassian 等人，2012, J Physiol. 590. 7,1599-1614)，且在其他情况 下导致功能获益（Figueroa等人，2011，PLoS ONE 6, el7811)。例如，F448L突变改变了通 道门控，并引起SCA13早期发作，然而R420H和R423H突变涉及因主导的负面机制的降低 的 Kv3 电流幅度（Figueroa 等人，2010，Hum Mutat. 31，191-196 ;Minassian 等人，2012，J Physiol. 590. 7,1599-1614)。R420H导致SCA13的成体形式，然而R4223H与共济失调的早 期发作有关。早期发作形式的SCA13可能涉及小脑发育缺陷（Issa等人，2012, Dis Model Mech. 5,921-929)，其继发于Kv3. 3的功能损失。Kv3. 1和Kv3. 3在包括小脑的许多脑部区域 共表达，提示某种程度的过剩，或一种亚型补偿另一种确实的能力，事实上Kv3. 1/Kv3. 3表 型双敲除小鼠比两种单敲除的任一种更严重（例如Espinosa等人，2008, J. Neurosci. 28， 5570-5581)。此外，可能Kv3. 1和Kv3. 3蛋白质组装在一些神经元中形成不同的通道。Kv3. 1 补偿Kv3. 3功能损失的能力可解释为什么后者的某些突变仅涉及成年时期、而非自出生时 的脊髓小脑性共济失调的发作（Minassian等人，2012, J Physiol. 590. 7,1599-1614)。因 此，Kv3. 3或Kv3. 1的小分子调节剂，其能够校正突变通道观察到的缺陷，在脊髓小脑性共 济失调、特别是SCA13的治疗中可能有益。
[0013] 专利申请 TO2011/069951、TO2012/076877 和 TO2012/168710(申请编号 PCT/ GB2012/051278)公开了为Kv3. 1和Kv3. 2调节剂的化合物。此外，所述化合物的价值在癫 痫发作、活度过度（hyperactivity)、睡眠障碍、精神病、听力障碍和双相性精神障碍和的动 物模型中得以证实。
[0014] 仍然需要鉴定供替代选择的Kv3. 1和Kv3. 2调节剂，特别是可证实了通道选择性 或所需的药动学参数，例如较高的脑获得性的Kv3. 1和Kv3. 2调节剂。此外，仍需要鉴定 Kv3. 3通道调节剂。同样需要可证实体内高效能、通道选择性或所需药代动力学参数、降低 体内治疗作用的所需剂量的Kv3调节剂。对于某些治疗适应征，还需要鉴定对Kv3通道具 有不同调节作用的化合物，例如，改变通道门控或通道失活的动力学和可以在体内用作通 道的负调节剂的化合物。
[0015] 发明概沭
[0016] 本发明提供了式⑴的化合物：

【权利要求】
1.式（I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或衍生物：
其中： R1是H、Cp4烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4烧基、C3_5螺碳环基、齒代Cp 4烧基或齒素； R3是H、Cg烷基、卤代CV4烷基、卤素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、 或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4烧基； 馬2是烷基； R23 是 H、CV4 烷基、Cl、CF3、O-C^4 烷基、OCF3 或 N (CH3) 2 ; Rm 是 H、Cl、F、C^4 烷基、O-CV4 烷基、CN、OCF3 或 CF3 ; R25是H、Cl、F、O-Cp4烷基或Cp4烷基；且 R26是H或Cp4烧基； 其中对于R22至R26, Cg烷基可被0-甲基取代； 条件是： R22至R26不都是H ; 当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R 24、R25和R26都是H ; 当R22、R24、R25和R26之一是F时，则R 22至R26中至少一个不能是H或F ;且 当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H ; &是H或CV4烧基； 其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连；R2可与稠合的环原子相连；且其中R 13和 R14可与相同或不同的环原子相连。
2. 根据权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或衍生 物：
其中： R1是H、Cg烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基、或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4烧基、C3_5螺碳环基、齒代Cp 4烧基或齒素； R3是H、Cg烷基、卤代CV4烷基、卤素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、 或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成三环； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4烧基； &是H或CV4烧基； 其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连；R2可与稠合的环原子相连；且其中R 13和 R14可与相同或不同的环原子相连。
3. 根据权利要求2的化合物，其是式（I)化合物：
其中： R1是H、Cp4烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4烧基、C3_5螺碳环基、齒代Cp 4烧基或齒素； R3是H、Cg烷基、卤代CV4烷基、卤素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、 或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成三环； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4烧基； &是H或CV4烧基； 其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连；R2可与稠合的环原子相连；且其中R 13和 R14可与相同或不同的环原子相连。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中环A是：
5. 根据权利要求2至4的任意一项的化合物，其中环A具有一个杂原子。
6. 根据权利要求2至5中的任意一项的化合物，其中W是基团Wa :
7. 根据权利要求2至5的任意一项的化合物，其中W是基团Wb :
8. 根据权利要求2至7的任意一项的化合物，其中R1是H。
9. 根据权利要求2至7的任意一项的化合物，其中R1是甲基。
10. 根据权利要求2至9的任意一项的化合物，其中R2是H、CV4烷基、C3_ 5螺碳环基或 卤代Cg烷基。
11. 根据权利要求2至9的任意一项的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁 基、环丙基、C3_5螺碳环基、三氟甲基或2, 2, 2-三氟乙基。
12. 根据权利要求11的化合物，其中R2是甲基、乙基、叔丁基、环丙基或C3_5螺碳环基。
13. 根据权利要求2至13的任意一项的化合物，其中R3是H、Cg烷基、卤代Cp4烷基 或1?'素。
14. 根据权利要求13的化合物，其中R3是11、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基或 2, 2, 2_二氣乙基。
15. 根据权利要求14的化合物，其中R3是H、甲基、乙基或三氟甲基。
16. 根据权利要求2至12的任意一项的化合物，其中R3不存在。
17. 根据权利要求2至16的任意一项的化合物，其中R13是H、甲基、三氟甲基或不存 在。
18. 根据权利要求17化合物，其中R13是H或不存在。
19. 根据权利要求2至18的任意一项的化合物，其中R14是H、甲基、三氟甲基或不存 在。
20. 根据权利要求19的化合物，其中R14是H或不存在。
21. 根据权利要求1的化合物，其是式（ICa)化合物或其药学上可接受的盐：
其中 R4 是 CH3 或 H ; 馬2是烷基； R23 是 H、CV4 烷基、Cl、CF3、O-Ch 烷基、OCF3、N(CH3)2 ; R24 是 H、Cl、F、Ch 烷基、O-CV4 烷基、CN、0CF3、CF3 ; R25是^CUFaO-Ch烷基、CV4烷基；且 R%是H、CV4烧基； 其中（V4烷基可被〇-甲基取代； 条件是： 其中（V4烷基可被〇-甲基取代； 条件是： R22至R26不都是H ; 当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R 24、R25和R26都是H ; 当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R 22至R26不能是H或F ; 且 当R24不是H时，则R22或R23至少一个不是H。
22. 根据权利要求1的化合物，其是式（ICb)化合物或其药学上可接受的盐：
其中： R4是H或Me Ru是C3_C4烧基或OC2-C4烧基且R 22是H， 或R22和R23都是甲基； R24、R25 和 R26 是 H ; R15是H或甲基。
23. 根据权利要求1至22任意一项的化合物，其中X是CH。
24. 根据权利要求1至22任意一项的化合物，其中X是N。
25. 根据权利要求1至24任意一项的化合物，其中Y是N。
26. 根据权利要求1至24任意一项的化合物，其中Y是CR15且R15是H。
27. 根据权利要求1至24任意一项的化合物，其中Y是CR15且R15是CV4烷基。
28. 根据权利要求27的化合物，其中Y是CR15且R15是甲基。
29. 根据权利要求1至28任意一项的化合物，其中R4是H。
30. 根据权利要求1至28任意一项的化合物，其中R4是Cg烷基。
31. 根据权利要求30的化合物，其中R4是甲基或乙基。
32. 根据实施例1至54的任意一个的化合物。
33. 根据权利要求1至32的任意一项的化合物，其用作药物。
34. 根据权利要求33的化合物，其用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神 障碍、癫痫或睡眠障碍。
35. 根据权利要求36的化合物，其用于听力损失或耳鸣的预防或治疗。
36. 根据权利要求1至32任意一项的化合物，其用于预防或治疗脊髓小脑性共济失调。
37. 根据权利要求36的化合物，其中脊髓小脑性共济失调是脊髓小脑性共济失调13型 (SCA13)。
38. 根据权利要求37的化合物，其中脊髓小脑性共济失调与R420H、R423H或F448L突 变有关。
39. 根据权利要求33至38的任意一项的化合物，其与另外的药物活性成分结合使用。
40. -种预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫或睡眠障碍的方法， 该方法通过给个体施用根据权利要求1至32的任意一项的化合物。
41. 一种预防或治疗脊髓小脑性共济失调的方法，该方法通过给个体施用根据权利要 求1至32的任意一项的化合物。
42. 根据权利要求1至32的任意一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预 防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫或睡眠障碍。
43. 根据权利要求1至32的任意一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预 防或治疗脊髓小脑性共济失调。 44?式（VII)化合物： 其中：
Z 是 F、Cl、fo或 I ; X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4烷基；且 &是H或CV4烧基； 条件是当R4是1 X是CH时，那么Y不是CH;当R4是甲基，X是CH，Y是CH时，那么Z 不是Br ;且当R4是H，X是CH，Y是N时，那么Z不是C1。
45. 根据权利要求1至32的任意一项的式（I)化合物的衍生物，其是通过三唑酮的仲 氮被基团L官能化，其中L选自： a) -PO(OH)(T ? M+，其中M+是药学上可接受的单价反离子， b) -P0((T)2 ? 2M+， c) -PO(CT)2 ? D2+，其中D2+是药学上可接受的二价反离子， d) -CH(Rx) -PO (OH) 0_? M+，其中 Rx 是氢或 Cp3 烷基， e) -CH (Rx)-PO (CT) 2 ? 2M+， f) -CH (Rx)-PO (CT) 2 ? D2+， g) -S<V ? M+， h) -CH (Rx)-SO, ? M+，和 i) -CO-CH2CH2-CO2 ? M+。
46. 式（Cl)或（CII)的化合物：
【文档编号】C07D401/04GK104334547SQ201380026338
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2012年5月22日
【发明者】A·马拉斯科, G·阿尔瓦罗, A·德科, D·汉普雷希特, P·丹布罗索, S·托马西 申请人:奥蒂福尼疗法有限公司