脑啡肽酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】在一个方面中，本发明涉及具有式X的化合物：其中Ra、Rb、R2、R7和X是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。本文所述的化合物是具有脑啡肽酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面中，本发明涉及包含这些化合物的医药组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的方法和中间物。
【专利说明】脑啡肽酶抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖化合物，其在体内代谢成具有作为脑啡肽酶（neprilysin)抑制 剂的活性的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的医药组合物、制备这些化合物的方法 和中间物、和使用这些化合物治疗如高血压、心脏衰竭、肺高血压和肾病的疾病的方法。
【背景技术】
[0002] 颁予史密斯（Smith)等人的在2011年12月14日申请的共同转让的美国专利公 开案第2012/0157386号描述了具有作为脑啡肽酶抑制剂的活性的新颖化合物，所述公开 案的公开内容以引用的方式并入本文中。具体地说，以下种类的化合物：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式X化合物
R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2) 2_30H、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH 2)20CH3、-CHRcOC(0) -CV4烷基、-CHRcOC(0) 0-C2_4烷基、-CHRcOC(0) 0-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基和
或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe)2,且R7是H;且 当X是：
R2是H，R3是-0H，且R7是选自-CH20C(0) 013和-CH20C(0) -CH[CH(CH3) 2]順2;或R2是H，R3是选自-OCH20C(0) 013和-OCH20C(0)-CH[CH(CH3) 2]NH2，且R7是H;或 ；Rb是Cl;X是
R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CF3' -(CH2)2CF3' -CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3' -C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2) 2_3〇H、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH2)2OC H3、-CHReOC(O)-Cp4烷基、-CHRcOC(O)0-C2_4烷基、-CHReOC(0)0-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0) -CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基和
， 或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe)2,且R7是H;或 ；Rb是Cl;X是
? R2是H且R7是选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3' -(CH2)2CF3' -CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3'-C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2) 2_3〇H、-CH2CH(NH2)C00CH3、-(CH2)2 0CH3、-CHReOC(O)-Cp4烷基、-CHReOC(O)0-C2_4烷基、-CHReOC(O)O-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基和
? 或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe)2,且R7是H;或 (iv)Ra是F;Rb是Cl;X是
RR是H或-〇13;且 R2是H且R7是选自-CH2CF3、-(CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2) 2_3〇H、-CH2CH(NH2)-C00CH3、-(CH2)2OC H3、-CHReOC(O)-C1^烷基、-CHReOC(O)0-C2_4烷基、-CHReOC(O)-O-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基、
或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe) 2，且R7是H;或R2是-C(0)CH2順2且R7是-CH2CH3;或 (V)1^是F;Rb是Cl;X是
R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3、-(CH2) 2_30H、-CH2CH(NH2)COOCH3、-(CH 2)20CH3、-CHRcOC(0) -CV4烷基、-CHRcOC(0) 0-C2_4烷基、-CHRcOC(0) 0-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基和
或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe)2,且R7是H;或 ；Rb是Cl;X是
R2和R4是H，且R7是选自H、-CH2CH3、-CH2CH(CH3) 2、-CH2CF3、- (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3> -C(CH3) (CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, - (CH2)2_30H, -Ch2CH(NH2)COOCH3,-(CH2) 20CH3、-CHReOC(0) -C1^烷基、-CHReOC(0) 0-C2_4烷基、-CHReOC(0) 0-环己基、-C2_4亚烷 基-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CHRd-NH2、-CH2OC(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基、苯甲基、
或R2是H，R4是选自-CH20C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0CH#P-CH20C(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H;或R2是选自-C(0)-Cη烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-Ck烷 基和-P(O) (ORe)2,R4是H，且R7是H;或R2是H，R4是-CH2-0P(0) (ORe)2或-CH20C(0) CH[CH(CH3) 2]NH2，且R7是-CH2013或-CH2CH(CH3) 2;或R2是-C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2，R4是H， 且R7是-CH2CH3或-CH2CH(CH3) 2;或 ；Rb是Cl;X是
R2和R4是H，且R7是选自-CH2CF3、- (CH2) 2CF3、-CH2CF2CF3'-C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3' -(CH2) 2_30H、-CH2CH(NH2)-COOCH3' -(CH2)2OCH3' -CHRcOC(O)-CV4烷 基、-CHRcOC(0)0-C2_4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2_4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O) CHRd-NH2、-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-J5烷基、苯甲基和
， 或R2是H，R4是选自-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0) 0〇13和-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2, 且R7是选自H和-CH2CH3;或R2是选自-C(0)-Cη烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0) O-CV6烷基和-P(0)(ORe) 2，且R4和R7是H;或 ;Rb是Cl;X是
R2是H，R3是-0H，且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3' -C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3' -(CH2) 2_30H、-CH2CH(NH2)COOCH3' -(CH2)2OCH3' -CHRcOC(O)-CV4烷 基、-CHRcOC(0)0-C2_4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2_4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O) CH[CH(CH3)JNHjP-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)J-NHC(O)OCH3;或R2是选自-C(O)-C1-J5烷 基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-C1-J5烷基和-P(0)(ORe) 2,R3是-0H，且R7是H;或R2 是H，R3是选自-OCHRcOC(0) -Ch烷基、-OCH20C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2、-OCH2OC(0)-CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3 和
f
且R7是H;或 (ix)Ra是Cl;Rb是Cl;X是z R2是H，R4是-0H，且R7是选自-CH2CF3、-(CH2)2CF3' -C(CH3) (CF3)2、-CH(CH2CH3)CF3、-CH(CH3)CF2CF3' -(CH2) 2-30H、-CH2CH(NH2)COOCH3' -(CH2)2OCH3' -CHRcOC(O)-CV4烷 基、-CHRcOC(0)0-C2_4烷基、-CHRcOC(O)O-环己基、-C2_4亚烷基-N(CH3)2、-CH2OC(O) CH[CH(CH3) 2]NH2、-CH2OC(0)-CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3;和
或R2是选自-C(0)-C烷基、-C(0)CHRd-NH2、-C(0)CHRd-NHC(0)O-CV6烷基和-P(0) (ORe)2,R4是-0H，且R7是H;或R2是H，R4是选自-OCHReOC(O)-C^4烷基、-OCH20C(0) CH[CH(CH3) 2]NH2、-OCH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3和
且R7是H; 其中每一R。独立地是H或-C^烷基；每一Rt^立地是H、-CH3、-CH(CH3)2、苯基或苯甲 基；且每一 1^独立地是H、-Cη烷基或苯基； 或其医药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式VIa或VIb:
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中： R2是H，R4是H，且R7是选自H、-CH2CH3、-CH2CH(CH3) 2、-CH2CF2CH3、- (CH2) 2OCH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、- (CH2)2-N(CH3) 2、- (CH2)3-N(CH3) 2、- (CH2)4-N(CH3) 2、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]NH2、
或 R2是H，R4是选自-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0) 0〇13和-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2，且R7是H;或 R2是选自-C(O)CH3、-C(O)CH(CH3)2和-C(O)CH2CH(CH3)2,R4是H，且R7是H;或R2是H，R4是-CH2-0P(0) (0!1)2或-CH20C(0)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是-CH2CH3 或-CH2CH(CH3) 2;或 R2是-C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2，R4是H，且R7是-CH2CH3或-CH2CH(CH3) 2。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia或Ib:
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中X是：
R2是H且R7是选自-CH2CH3和-CH2CH(CH3) 2;或X是：
R2是H，R3是-0H，且R7是选自-CH20C(O) 013和-CH20C(O)CH[CH(CH3) 2]NH2;或R2是H，R3是选自-OCH2OC(O)CHdP-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2，且R7是H。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式II:
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中f是
H且R7是-CH2CH3。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式III:
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R2是H且R7是选自-CH2CH(CH3) 2、-CH2CF2CF3、_(C H2) 2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O) (CH2) 2CH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3) OC(0) 0-环己基、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCHjP
或R2是-P(O) (OH) 2且R7是H。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV:
11. 根据权利要求10所述的化合物，其中R是-CH3,R2是H，且R7是选自-CH2CF2CF3、_(CH 2) 20CH3、-CH2OC(0)CH3、-CH2OC(0) (CH2) 2CH3、-CH2OC(0)OCH2CH3' -CH2OC(0)OCH(CH3)2、-CH(CH3) OC(0) 0-环己基、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]NH2、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3、
或R是-CH3;R2是选自-C(0)CH2CH3、-C(0)CH2NH2、-C(0)CH(CH3)NH2、-C(0)CH[CH(CH3) 2] 順2和-C(0)CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0CH3;且R7是H;或R是-CH3,R2是-C(O)CH2NH2，且R7 是-CH2CH30
12. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式V:
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R2是H且R7是选自-CH2CH3、-CH2CH(CH3) 2、-CH 2CF2CF3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O) (CH2) 2CH3、-CH2OC(O)OCH2CH3' -CH2OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3) OC(0) 0-环己基、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCHjP
14. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式Vila或VIIb: I
15. 根据权利要求14所述的化合物，其中R2和R4是H，且R7是选 自-CH2CF2CF3、-CH2OC(0)CH3、-CH2OC(0)CH2CH3、-CH2OC(O) (CH2) 2CH3、-CH2OC(O) OCH(CH3) 2、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]NH2、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3和
? 或R2是H，R4是-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]NH2，且R7是选自H和-CH2CH3;或R2是选自-C(0)CH3、-C(0)CH2CH3、-C(0)CH[CH(CH3) 2]順2和-C(0)CH[CH(CH3) 2]NHC(0)OCH3，且R4和R7是Η。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式VIII:
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中R2是H，IT是-0H，且R7是选自-CH2OC(O) CH3、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]順2和-CH20C(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3;或R2是选自-C(0) CH2CH3'-C(O)CH2CH(CH3)2'-C(0)CH[CH(CH3)2]NHjP-C(0)CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0CH3,R3 是-0H，且R7是H;或R2是H，R3是选自-OCH20C(0)CH3、-OCH2OC(0) (CH2) 2CH3、-OCH2OC(0) OCH2CH3、-OCH2OC(0)OCH(CH3) 2、-OCH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]NH2、-OCH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]NHC(0) OCH3 和
7 且R7是H。
18. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式IXa或IXb:
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中R2是H，R4是-OH且R7是选自-CH2OC(O) CH3、-CH2OC(0) (CH2) 2CH3、-CH2OC(0) 0CH2CH3、-CH2OC(0)OCH(CH3)2、-CH(CH3)OC(0) 0-环己 基、-CH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0) 0〇13和
或R2是H，R4是选自-OCH20C(0)CH3、-OCH2OC(O) (CH2) 2CH3、-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、-OCH2OC(0)CH[CH(CH3) 2]-NHC(0)OCH3和
且R7是Η。
20. -种制备根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含以下 步骤： (a) 使下式化合物
与式HO-R7化合物在酯交换反应中反应；或 (b) 使下式化合物
与式L-R7化合物在亲核取代反应中反应，其中L是离去基团；或 (c) 使下式化合物
与式L-R2化合物在亲核取代反应中反应，其中L是离去基团；或 (d) 使下式化合物
与式HOOC-X化合物在偶合反应中反应，其中P是H或氨基保护基； 以产生式X化合物。
21. -种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1到19中任一权 利要求所述的化合物。
22. 根据权利要求21所述的医药组合物，其另外包含选自以下的治疗剂：腺苷受体拮 抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、βi-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体激动 剂、双重作用性β-肾上腺素能受体拮抗剂/ai-受体拮抗剂、晚期糖基化终末产物裂解 剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨基肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑 制剂和双重作用性血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺 激剂、血管紧张素II疫苗、抗凝剂、抗糖尿病药剂、止泻药剂、抗青光眼药剂、抗脂质药剂、 镇痛药剂、抗血栓药剂、AT1受体拮抗剂和双重作用性AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多 功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、糜酶抑制剂、地高辛、利尿 剂、多巴胺激动剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激 素、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、利钠肽和其类似物、 利钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、一氧化氮供体、非类固醇消炎剂、N-甲基d-天冬 氨酸受体拮抗剂、阿片样物质受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素 受体激动剂、肾素抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化 酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、血管加压素受体拮抗剂和其组合。
23. 根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述治疗剂为ATi受体拮抗剂。
24. 根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物，其是用于疗法中。
25. 根据权利要求24所述的化合物，其是用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病。
26. -种根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供 治疗高血压、心脏衰竭或肾病用的药剂。
【文档编号】C07D249/04GK104470521SQ201380030078
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】阿达姆·休斯, 梅丽莎·弗勒里 申请人:施万生物制药研发Ip有限责任公司