氯卡色林衍生物及其盐的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氯卡色林衍生物的合成方法，包括在光学拆分剂的作用下，式（Ⅱ）所示的化合物发生拆分，再经过后处理得到氯卡色林衍生物。式（Ⅱ）中，R1为H、C1～C4烷基、卤素、甲氧基或者硝基；R2为H、C1～C4烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基，光学拆分剂为酰基取代的酒石酸。通过选择特定结构的光学拆分剂提高了拆分效率，通过简单的重结晶可以得到ee值为99%以上的光学纯产物；同时拆分操作简单，使用单一溶剂拆分，一锅法投料，适合工业化生产。本发明还公开了一种氯卡色林衍生物的盐的合成方法，得到的氯卡色林衍生物的盐可以应用于新型减肥药物的制备。
【专利说明】氯卡色林衍生物及其盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种减肥药物的活性药物成分合成。
【背景技术】
[0002]氯卡色林(Lorcaserin,商品名Belviq)是美国FDA13年来首次批准的一种新型减肥药，2012年6月27日，美国食品药品管理局(FDA)正式批准了 Arena制药公司的新减肥药lorcaserin (盐酸氯卡色林)上市。该药获准用于成人体质指数(BMI)S 27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比，本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织，而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用，因此不会导致映激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。
[0003]氯卡色林(结构如所示式I )，化学名称:(R)-8_氯-1-甲基-2，3，4，5-四氧-1H-3-苯并氣杂卓(英文名为:(R)-8_chloro-l-methyl-2，3, 4, 5-tetrahy-dro-lH-benzo [d] azepine);相对分子质量为 195.69 ；CAS 登记号为 616202-92-7。
[0004]
【权利要求】
1.一种氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，包括:在光学拆分剂的作用下，对式(II)所示的化合物进行拆分，再经过后处理得到所述的氯卡色林衍生物；
2.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D- ( + )_ 二苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二对甲基苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二乙酰酒石酸或其一水合物。
3.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂与式(II)所示的化合物的摩尔比为0.5~1.5:1。
4.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的拆分的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。
5.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括重结晶，重结晶的溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种与水的混合物。
6.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D- ( + )_ 二苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二对甲基苯甲酰酒石酸或其一水合物； 拆分所用的溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D- ( + ) - 二乙酰酒石酸或其一水合物； 拆分所用的溶剂为丙酮。
8.根据权利要求1~7任一项所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，R1为Cl，R2 为 H;式(III)所示的化合物为氯卡色林。
9.一种氯卡色林衍生物的盐的合成方法，其特征在于，由权利要求1~8任一项所述的合成方法得到的氯卡色林衍生物与酸进行成盐反应得到； 所述的酸选自HC1、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、二氟乙酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸。
10.根据权利要求9所述的氯卡色林衍生物的盐的合成方法，其特征在于，所述成盐反应所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
【文档编号】C07D223/16GK103755635SQ201410024088
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】周益峰, 蒋晗, 任峰波, 詹姆斯·李 申请人:中国计量学院, 麦戈尼菲克公司