一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，通过七个步骤完成头孢替坦酸的精制提纯。本发明一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，主要采用萃取和结晶的方法，制得头孢替坦酸晶体，通过活性炭脱色方法，解决了以往制得的产品颜色过深的问题，且通过两次萃取和洗涤，通过调节PH值，制得的产品纯度高。
【专利说明】一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物的精制提纯方法，尤其涉及一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法。
【背景技术】
[0002]在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14%的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，头孢替坦(Cefotetan)，CAS号为69712-56-7，是一种常用的药物中间体，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式，常用头孢替坦酸加碳酸氢钠成钠盐，调节pH = 4.0~6.5，然后采用冻干工艺制备得到冻干粉针。
[0003]在制备头孢替坦酸的过程中需经历一个异构体转化的反应，所以最后的产品往往含有较多的头孢替坦酸的异构体。目前已经有了各种除去异构体的方法，通常选用氧化铝吸附或树酯吸附的方法将杂质沉淀分离，从而得到相对纯化头孢替坦溶液，用这种方法生产的头孢替坦酸的颜色较深(通常达Y6号色)、杂质仍然较多、同时收率低。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，该方法具有操作简单，产品收率高的特点。
[0005]为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案:
一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤:
O 7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时,对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；
2)调节反应液的PH值至4-6,加入有机溶剂萃取,萃取时搅拌10-30min,静置后形成分
层；
所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3: I ；
3)收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液 ；
所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1;
4)向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20:1 ；
5)合并步骤3)和步骤4)收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1;
6)将步骤5)所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25°C，搅拌速度为100-250转/分钟； 7)过滤除去步骤6)结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30°C条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体；
所述结晶溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20-53:1。
[0006]所述步骤2)和步骤4)中萃取所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮、正已烷中的一种或两种以上的混合物。
[0007]反应液用四氢呋喃、正已烷洗涤萃取时，其中的头孢替坦酸一般不溶解于或者少量溶解于四氢呋喃、正已烷中，所以第一次用四氢呋喃、正已烷洗涤萃取时，得到的有机溶剂层可不与后面分离的有机溶剂层合并。
[0008]反应液用丁酮洗涤萃取时，其中的头孢替坦酸有一小部分溶解于其中，所以第一次用丁酮洗涤萃取时，为了提高产品得率，得到的有机溶剂层与后面分离的有机溶剂层合并。
[0009]所述步骤6)中结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。
[0010]所述步骤6)在加入结晶溶剂结晶前，先对步骤5)所得滤液进行浓缩，浓缩采用旋转蒸发器进行减压浓缩。
[0011]在结晶前，先减压浓缩除去一部分母液，可节约结晶所需时间。
[0012]所述步骤I)中检测反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量采用高效液相色谱法;
所述步骤6)中搅拌结晶具体包括以下步骤:
1)将步骤5)得到的滤液转移至三颈瓶内，控制温度20- 25°C，搅拌速度250转/分钟，滴加结晶溶剂总量的15%-17%,滴加时间为90-120分钟，搅拌结晶；这时三颈瓶内的滤液出现浑浊，将滤液温度降至15-20°C，搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶30-90分钟；
2)然后将搅拌速度升至250转/分钟，温度保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的30%-35%，滴加时间为90-120分钟，继续搅拌结晶；将搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶25-35分钟，此时料液中有大量的晶体颗粒；
3)将搅拌速度调至200转/分钟，温度继续保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的48%-52%，滴加时间60 - 90分钟，继续搅拌结晶；将料液的温度降至5°C以下，停止滴加结晶溶剂，停止搅拌，养晶2-3小时，得到头孢替坦酸湿晶。
[0013]通过调节结晶的温度时间，采用分阶段的搅拌结晶，使得所得晶体纯度高，质地均匀。
[0014]头孢替坦酸是药物合成中的中间体，其前一步中间体为7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠。由于头孢替坦酸是由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，所以本发明精制提纯中涉及有机溶剂、结晶溶剂、活性炭的含量均以7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投入量为基准计算。[0015]本发明一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，主要采用萃取和结晶的方法，制得头孢替坦酸晶体，通过活性炭脱色方法，解决了以往制得的产品颜色过深的问题，且通过两次萃取和洗涤，通过调节PH值，制得的产品纯度高。
【具体实施方式】
[0016]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求所限定的范围。
[0017]一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤:
1)7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时,对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；
2)调节反应液的PH值至4-6,加入有机溶剂萃取,萃取时搅拌10-30min,静置后形成分
层；
所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3: I ；
3)收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液；
所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1;
4)向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；
所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20:1 ；
5)合并步骤3)和步骤4)收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
6)将步骤5)所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25°C，搅拌速度为100-250转/分钟；
所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1;7)过滤除去步骤6)结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30°C条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体；
所述结晶溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20-53:1。
[0018]所述步骤2)和步骤4)中萃取所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮、正已烷中的一种或两种以上的混合物。
[0019]所述步骤6)中结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。
[0020]所述步骤6)在加入结晶溶剂结晶前，先对步骤5)所得滤液进行浓缩，浓缩采用旋转蒸发器进行减压浓缩。
[0021]所述步骤I)中检测反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量采用高效液相色谱法;
所述步骤6)中搅拌结晶具体包括以下步骤:
1)将步骤5)得到的滤液转移至三颈瓶内，控制温度20- 25°C，搅拌速度250转/分钟，滴加结晶溶剂总量的15%-17%,滴加时间为90-120分钟，搅拌结晶；这时三颈瓶内的滤液出现浑浊，将滤液温度降至15-20°C，搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶30-90分钟； 2)然后将搅拌速度升至250转/分钟，温度保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的30%-35%，滴加时间为90-120分钟，继续搅拌结晶；将搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶25-35分钟，此时料液中有大量的晶体颗粒；
3)将搅拌速度调至200转/分钟，温度继续保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的48%-52%，滴加时间60 - 90分钟，继续搅拌结晶；将料液的温度降至5°C以下，停止滴加结晶溶剂，停止搅拌，养晶2-3小时，得到头孢替坦酸湿晶。
[0022]实施例1
以头孢替坦酸前一步中间体7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投料量为40g计，检测至反应液中的替坦互变异构为6.3%时，用10%HCL将反应液的PH调至5.0,加入四氢呋喃80ml,搅拌IOmin,分层，回收有机层，向水层加入活性碳2g,温度小于25°C搅拌30min，过滤，滤液加入乙酸乙酯480ml，然后用10%HCL将混合液的PH调至1.0，温度小于25°C搅拌lOmin，分层后，收集有机溶剂层，向其中加入活性碳2g，温度小于10°C搅拌脱色lOmin，过滤除去活性炭，得到滤液，将滤液真空浓缩至体积150ml，在温度低于25°C条件下滴加二氯甲烷800ml搅拌结晶，滴加结束后，在温度低于10°C下养晶3小时，过滤，所得滤饼用二氯甲烷洗涤，然后真空干燥，得头孢替坦酸35.7g,色级小于YG3，纯度 99.52%。
[0023]实施例2
以头孢替坦酸前一步中间体7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投料量为40g计，检测至反应液中的替坦互变异构为5.2%时，用10%HCL将反应液的PH调至6.0，加入正已烷120ml，在温度低于25°C搅拌30min，分层，回收有机溶剂层；向水层加入活性碳Sg，温度低于25°C条件下搅拌lOmin，过滤，向滤液中加入丁酮800ml，然后用10%HCL将混合液的PH调至2.0，在温度低于25 °C条件下搅拌30min，分层后，收集有机溶剂层，合并两次的有机溶剂层，向其中加入活性碳Sg，在温度低于10°C条件下搅拌30min，过滤除去活性炭，得到滤液，将滤液真空浓缩至体积300ml，在温度低于25°C下滴加异丙醇2120ml结晶，滴加结束后，在温度低于10°C养晶3小时，过滤，滤饼用异丙醇烷洗涤，然后真空干燥，得头孢替坦酸36.2g，色级小于YG3，纯度99.60%。
[0024]实施例3
以头孢替坦酸前一步中间体7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投料量为40g计，检测至反应液中的替坦互变异构为4.2%时，用10%HCL将反应液的PH调至5.5，加入丁酮100ml，在温度低于25°C搅拌25min，分层，有机溶剂层留用，回收有机溶剂层，向水层加入活性碳4g，温度低于25°C条件下搅拌20min，过滤，向滤液中加入丁酮600ml，然后用10%HCL将混合液的PH调至1.5，在温度低于25°C搅拌20min，分层后，收集有机溶剂层，合并两次分层的有机溶剂层，向其中加入活性碳4g，在温度低于10°C条件下搅拌20min，过滤除去活性炭，得到滤液，将滤液真空浓缩至体积200ml，在温度低于25°C下乙醇1200ml结晶，滴加结束后，在温度低于10°C养晶3小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后真空干燥，得头孢替坦酸36.9g，色级小于YG3，纯度99.51%。
[0025]实施例4
以头孢替坦酸前一步中间体7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投料量为40g计，检测至反应液中的替坦互变异构为4.5%时，用10%HCL将反应液的PH调至5.4，加入丁酮60ml，在温度低于25°C搅拌18min，分层，有机溶剂层留用，向水层加入活性碳3.2g，温度低于25°C条件下搅拌20min，过滤，向滤液中加入丁酮720ml，然后用10%HCL将混合液的PH调至1.2，在温度低于25°C搅拌20min，分层后，收集有机溶剂层，合并两次分层的有机溶剂层，向其中加入活性碳3.2g，在温度低于10°C条件下搅拌20min，过滤除去活性炭，得到滤液，将滤液真空浓缩至体积180ml，在温度低于25°C下甲醇1600ml结晶，滴加结束后，在温度低于10°C养晶3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，然后真空干燥，得头孢替坦酸35.3g,色级小于YG3,纯度99.65%。
[0026]实施例5
以头孢替坦酸前一步中间体7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投料量为40g计，检测至反应液中的替坦互变异构为4.8%时，用10%HCL将反应液的PH调至5.3，加入丁酮88ml，在温度低于25°C搅拌26min，分层，有机溶剂层留用，向水层加入活性碳3.6g，温度低于25°C条件下搅拌20min，过滤，向滤液中加入丁酮560ml，然后用10%HCL将混合液的PH调至1.4，在温度低于25°C搅拌20min，分层后，收集有机溶剂层，合并两次分层的有机溶剂层，向其中加入活性碳3.6g，在温度低于10°C条件下搅拌20min，过滤除去活性炭，得到滤液，将滤液真空浓缩至体积150ml，在温度低于25°C下二氯甲烷2000ml结晶，滴加 结束后,在温度低于10°C养晶3小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,然后真空干燥，得头孢替坦酸35.8g，色级小于YG3，纯度99.55%。
【权利要求】
1.一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其特征在于:其包括以下步骤: 1)7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时,对反应液中的头孢替坦酸进行提纯； 2)调节反应液的PH值至4-6,加入有机溶剂萃取,萃取时搅拌10-30min,静置后形成分层； 所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3: I ； 3)收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液； 所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1; 4)向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层； 所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20:1 ； 5)合并步骤3)和步骤4)收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤 除去活性炭，得到滤液； 所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1; 6)将步骤5)所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25°C，搅拌速度为100-250转/分钟； 7)过滤除去步骤6)结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30°C条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体； 所述结晶溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20-53:1。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于:所述步骤2)和步骤4)中萃取所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮、正已烷中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于:所述步骤6)中结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于:所述步骤6)在加入结晶溶剂结晶前，先对步骤5)所得滤液进行浓缩，浓缩采用旋转蒸发器进行减压浓缩。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于:所述步骤I)中检测反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量采用高效液相色谱法。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，其特征在于:所述步骤6)中搅拌结晶具体包括以下步骤: 1)将步骤5)得到的滤液转移至三颈瓶内，控制温度20- 25°C，搅拌速度250转/分钟，滴加结晶溶剂总量的15%-17%,滴加时间为90-120分钟，搅拌结晶；这时三颈瓶内的滤液出现浑浊，将滤液温度降至15-20°C，搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶30-90分钟； 2)然后将搅拌速度升至250转/分钟，温度保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的30%-35%，滴加时间为90-120分钟，继续搅拌结晶；将搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶25-35分钟，此时料液中有大量的晶体颗粒； 3)将搅拌速度调至200转/分钟，温度继续保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的48%-52%，滴加时间60 - 90分钟，继续搅拌结晶；将料液的温度降至5°C以下，停止滴加结晶溶剂，停止搅拌，养晶2-3小时`，得到头孢替坦酸湿晶。
【文档编号】C07D501/04GK103739619SQ201410024372
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】蔡福武 申请人:福建省福抗药业股份有限公司