去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用。该去甲伊伐布雷定盐，为药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括枸橼酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和樟脑酸盐，其具有良好的稳定性和溶解性，并且具有较低的引湿性，优势显著。
【专利说明】去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]专利EP 0534859公开的伊伐布雷定(ivabradine)于2005年获得欧盟EMA批准，片剂，规格5mg，用于治疗禁用或不耐受β受体阻滞剂的窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗；已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳慢性稳定型心绞痛患者的治疗；以及合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗。伊伐布雷定的结构如下:
[0003]
【权利要求】
1.去甲伊伐布雷定盐，为药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括枸橼酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和樟脑酸盐。
2.根据权利要求1所述的去甲伊伐布雷定盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或硫酸盐；优选为枸橼酸盐或富马酸盐。
3.根据权利要求2所述的去甲伊伐布雷定盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为枸橼酸盐，其结构式为:
4.根据权利要求1所述的去甲伊伐布雷定盐的制备方法，具体步骤是:将1.0mmol去甲伊伐布雷定溶解于IOmL热有机溶剂中，加入1.0~1.1mmol酸，室温搅拌2小时，反应结束后经后处理即得；其中，所述热有机溶剂的温度为室温至溶剂沸点；所述的酸包括枸橼酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸；所述的酸优选为枸橼酸、富马酸、马来酸、酒石酸、磷酸或硫酸；所述的酸进一步优选为枸橼酸或富马酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述热有机溶剂的温度为30°C至溶剂沸；所述的室温为10~30°C。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为枸橼酸。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任一种；所述的有机溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的有机溶剂进一步优选为丙酮。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括析晶、抽滤、浸洗和真空干燥步骤，或者减压蒸发有机溶剂、浸洗和真空干燥步骤，或者吸附材料脱色、过滤、减压蒸发有机溶剂、浸洗和真空干燥步骤，或者吸附材料脱色、过滤、析晶、抽滤、浸洗和真空干燥步骤；所述的吸附材料为活性炭、硅胶或者硅藻土。
9.一种口服制剂，含有治疗有效量的去甲伊伐布雷定药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；所述药学上可接受的盐包括枸橼酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和樟脑酸盐；所述药学上可接受的盐优选为枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或硫酸盐；所述药学上可接受的盐优选为枸橼酸盐或富马酸盐；所述药学上可接受的盐进一步优选为枸橼酸盐；所述的制剂为片剂或胶囊。
10.根据权利要求1所述的去甲伊伐布雷定药学上可接受的盐在制备用于治疗禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛药物中的应用。
【文档编号】C07D223/16GK103724266SQ201410025581
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2014年1月20日
【发明者】王志刚, 娄红祥, 李文保, 马恩龙 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司