一种制备他达拉非的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备他达拉非的方法。具体的制备方法为以L-色氨酸甲酯盐酸盐为初始原料，利用酯基邻位在碱性下手性翻转的性质，和Pictet-Spengler反应为可逆反应并且易于转化成溶解度较小的顺式产物的特点，成功实现了他达拉非的合成，是一种全新的技术；由于L-色氨酸甲酯盐酸盐的价格只有D-色氨酸甲酯盐酸盐的五分之一不到，所以整体路线的成本大大低于现有技术，适于工业化生产。
【专利说明】一种制备他达拉非的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备他达拉非的方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002]他达拉非(商品名希爱力)是继西地那非之后在欧美上市的第二个用于治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,简称ED)的药物。和其它抗ED药物相比,他达拉非起效迅速，药效持续时间最长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后于2009年5月获批用于肺动脉高压(PAH)，2011年10月获批用于良性前列腺增生(BPH)。2011年他达拉非全球销售额突破18.7亿美元，2013年第一季度即达到5.15亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。
[0003]美国专利US5859006首次描述了他达拉非的制备，具体为利用三氟乙酸催化D-色氨酸甲酯和胡椒醛的Pictet-Spengler反应，生成所需的中间体化合物和不需要的非对映异构体化合物，摩尔比例为1.5: 1，需要通过柱层析把二者分离，得到的纯净中间体化合物，再经两步反应得到他达拉非。
[0004]随着合成技术的发展，中间体化合物的纯化得到改进，他达拉非的制备都是以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经Pictet-Spengler反应、氯乙酰化和甲胺环合三步反应得到，
反应过程表示如下:
【权利要求】
1.一种制备他达拉非的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70~100°C反应5~30小时，然后提纯得到化合物6 ;在缚酸剂的存在下，将化合物6与酰化试剂反应得到化合物7 ；将化合物7溶解后，在强碱性试剂存在下，于50~150°C反应3~10小时，得到化合物8 ； 所述有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、硝基甲烷、甲醇、乙醇或者异丙醇；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺或者吡啶；所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯或者(Boc)2O ;所述强碱性试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂、叔丁基锂、丁基锂、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或者氢氧化钾； (2)在盐酸存在下，将化合物8于O~50°C反应0.5~2小时，得到化合物3b ； (3)将化合物3b和胡椒醛溶于有机溶剂中，于70~100°C反应5~30小时，然后提纯得到化合物3a ;以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非。
2.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(1)中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物6 ;所述有机溶剂与溶解L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的有机溶剂一致。
3.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(1)中，按摩尔比，L-色氨酸甲酯盐酸盐:胡椒醛为1 : (I~1.5);溶解化合物7的溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷或者二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、异丙醇或者乙酸乙酯；缚酸剂为碳酸钠或者碳酸氢钠；酰化试剂为(Boc)2O;强碱性试剂为叔丁醇钾或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(1)中，制备化合物6时的温度为80~95°C，时间为8~25小时；制备化合物8时的温度为85~150°C，时间为5~10小时。
6.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(3)中，按摩尔比，化合物3b:胡椒醛为1: (0.2~0.5)。
7.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(3)中，提纯步骤具体为反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得到化合物3a ；所述有机溶剂与溶解化合物3b和胡椒醛的有机溶剂一致。
8.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(3)中，制备化合物3a时的温度为80~95°C，时间为8~15小时。
9.根据权利要求1所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(3)中，以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯为原料，经过氯乙酰化和甲胺环合反应制备得到产物他达拉非的具体过程为，将化合物3a溶解后与三乙胺混合，于-10~10°C在0.5~2小时内将氯乙酰氯加入化合物3a与三乙胺的混合液中，继续反应0.5~2小时得到化合物5 ;将化合物5与醇混合得到混合物，将甲胺水溶液加入混合物中，于50~80°C反应I~6小时即得到所述的他达拉非。
10.根据权利要求9所述制备他达拉非的方法，其特征在于:步骤(3)中，按摩尔比，化合物3a:氯乙酰氯:三乙胺为1: (1.0~1.5): (2.2~3.0)，化合物5:甲胺为1:(2.5~5.0);溶解化合物3a的溶剂 为二氯甲烷；所述醇为甲醇。
【文档编号】C07D471/14GK103772384SQ201410032569
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】张士磊, 苑来旗, 王建强, 邱刚, 钱彭飞 申请人:苏州大学