一种曲司氯铵关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种曲司氯铵关键中间体二苯羟乙酸去甲托品酯的制备方法，采用的a-托品醇易与氯甲酸乙酯发生甲酰化合成化合物Ⅰ，反应时间短，收率高。化合物Ⅰ与二苯羟乙酸采用DCC与DMAP作为催化剂，一锅煮合成化合物Ⅱ，操作简便，收率高，成本低。同时，化合物Ⅱ水解甲酰基采用甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系得到化合物Ⅲ，不仅不存在强酸强碱条件，酯基不会出现水解，收率高，而且催化剂可以套用，不会对环境产生不利影响。
【专利说明】一种曲司氯铵关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物领域，特别涉及一种曲司氯铵关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]曲司氯铵是一种M型胆碱受体拮抗剂，临床用于治疗尿失禁和尿频等症状，二苯羟乙酸去甲托品酯是制备曲司氯铵的关键中间体。二苯羟乙酸去甲托品酯已有文献介绍。(I)专利申请号:200810147326.1专利名称:2_羟基-2，2-二苯基乙酸-3 α - (8-氮杂双环[3，2，I]-3-辛酯的制备方法.该专利以2-羟基-2，2- 二苯基乙酸为原料，先与N，N-羰基咪唑进行酰基的活化，再与托品醇进行作用，生成2-羟基-2，2- 二苯基乙酸托品酯，再进行N甲酰化和酸解反应而得。然而采用N，N-羰基二咪唑作为合成酯的活化剂，首先与二苯羟乙酸生成二苯羟乙酰咪唑，再与a-托品醇反应合成酯。此方法操作繁琐，成本较高，不利于工业化生产；此外，N甲酰化采用一类溶剂1，2-二氯乙烷，毒性大，反应时间长，难以反应完全，含量较低。第三，采用盐酸/醋酸水解，有大量HCl气体冒出，对环境不友好。强酸高温条件下，化合物自身酯基会部分水解，降低产品收率。且操作繁琐。而许荣森等人(CN101003535A中报道)以托品醇经酯交换制备二苯羟乙酸托品酯，再用氯甲酸乙酯进行N甲酰化脱甲基，最后使用氢溴酸水解的方式制得目标产物。该专利申请的缺点在于:a.合成托品酯采用酯交换的方式，反应时间较长。在反应过程中，a-托品醇会过量很多，成本会大幅提高；b.采用氢溴酸/醋酸水解甲酰基的同时，同样带来了溴代反应，使反应必须再进行一步羟化脱溴的取代反应；c.溴化物的使用，不仅会造成工业污染和贮运不便，而且有可能对产品质量造成不利影响。《曲司氯铵合成工艺研究》一《广东化工》2009年第12期，赵文镜等，以托品醇为原料，经氯甲酸乙酯酰化、KOH水解生成去甲托品醇，去甲托品醇再与1，4- 二氯丁烷反应生成氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-1 ’ -吡咯铵盐，与二苯乙醇酸活化酰胺在DMAP的催化下反应生成曲司氯铵。但是，采用KOH溶液水解甲酰基，难度较大， 申请人:尝试过多次，基本不反应。第二，缩合产物氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺- -吡咯铵盐是一种盐，基本不溶于任何有机溶剂，在合成曲司氯铵的过程中，由于不溶，反应很慢。由于反应不完全，会造成曲司氯铵精品粗品含量偏低，导致成品不合格。为了克服现有技术的缺陷，需要提供一种操作简便，收率高，成本低的合成方法。
【发明内容】
[0003]—方面，本发明提供一种一锅煮的方法合成N-乙氧羰基二苯轻乙酸托品酯(N-乙氧擬基_2_羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 α- (8-氮杂双环[3，2, I] _3_羊酯)。另一方面，本发明采用甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系去甲基得到曲司氯铵关键中间体二苯羟乙酸去甲托品酯(2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮杂双环[3，2, 1]_3_羊酯)。
[0004]本发明涉及一种曲司氯铵关键中间体二苯羟乙酸去甲托品酯的制备方法，所述方法，包括如下步骤:
a、a-托品醇经氯甲酸乙酯甲酰化得N-乙氧羰基托品醇，即得到化合物I ;b、二苯羟乙酸经酯合成活化剂与4-N，N- 二甲氨基吡啶(DMAP)催化条件下与化合物I一锅煮反应合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯，即得到化合物II ；
C、化合物II经甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系去甲基得到二苯羟乙酸去甲托品酯(2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 α-(8-氮杂双环[3，2，1]_3_辛酯)，即得到化合物III。
[0005]优选地，酯合成活化剂选自碳二亚胺类、有机磷类缩合剂及其组合；所述碳二亚胺类选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DCI)，1- (3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)(EDCI)或其组合；最优选地，酯合成活化剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)。
[0006]本发明所采用的a_托品醇易与氯甲酸乙酯发生甲酰化合成化合物I，反应时间短，收率高。溶剂采用卤代烃，优选氯仿。化合物I与二苯羟乙酸采用DCC、DC1、EDCI或其组合与DMAP作为催化剂，一锅煮合成化合物II，操作简便，收率高，成本低。同时，化合物II水解甲酰基采用甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系得到化合物III，不仅不存在强酸强碱条件，酯基不会出现水解，收率高，而且催化剂可以套用，不会对环境产生不利影响。
[0007]本发明的合成路线如下:
【权利要求】
1.一种曲司氯铵关键中间体二苯羟乙酸去甲托品酯的制备方法，所述方法，包括如下步骤: a、N-乙氧羰基托品醇的制备: a_托品醇经氯甲酸乙酯甲酰化得N-乙氧羰基托品醇，即得到N-乙氧羰基托品醇，即化合物I ; b、一锅煮合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯: 二苯羟乙酸经酯合成活化剂与4-N，N- 二甲氨基吡啶(DMAP)催化条件下与化合物I 一锅煮反应合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯，即得到化合物II ； C、二苯羟乙酸去甲托品酯的制备: 化合物II经甲酸铵/钯-炭催化氢转移还原体系去甲基得到二苯羟乙酸去甲托品酯(2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 α-(8-氮杂双环[3，2，1] _3_辛酯)，即得到化合物III ； 所述的酯合成活化剂选自碳二亚胺类、有机磷类缩合剂及其组合；所述碳二亚胺类选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DCI)，1- (3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)(EDCI)或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的酯合成活化剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)0
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的步骤a为:向烘干的烧瓶中，依次加入a-托品醇及氯仿，升温回流后，开始缓慢滴加氯甲酸乙酯，5h滴加完毕，继续回流3h，减压蒸干氯仿，得化合物I ;a_托品醇:氯甲酸乙酯的摩尔为1:4-5 ;所述的步骤b为:向烘干的烧瓶中，依次加入DCC (二环己基碳二亚胺)、二氯甲烷、催化量的DMAP (4-N, N- 二甲氨基吡啶)冰浴条件下缓慢滴加二苯羟乙酸的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，室温搅拌2h ;反应完毕后，抽滤，除去固体物；母液倒回烧中，室温条件下向瓶中缓慢滴加化合物I与DMAP的二氯甲烷混合溶液，室温瓶搅拌3h后，得到化合物II的二氯甲烷溶液，稀盐酸水溶液洗涤有机层，分层，有机层经无水硫酸钠除水，减压蒸干溶剂，得化合物II固体；以摩尔比计，二苯羟乙酸:DMAP:DCC:化合物 I:DMAP=1:0.01-0.02:1.2-1.5:1_1.2:0.01-0.02 ;所述步骤 c为:向烘干的烧瓶中，依次加入化合物I1、甲酸铵及催化量的钯炭，适量的甲醇，回流8h，反应完毕后，抽滤，回收催化剂，减压蒸干甲醇，加入适量氯仿和纯化水，分层，减压蒸干氯仿，加入适量乙腈，降温至0-5°C，得化合物III，即目标产物；化合物I1:甲酸铵的摩尔比为1:5-10，化合物I1:钯炭质量比:1:0.01-0.03。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中a-托品醇:氯甲酸乙酯的摩尔为1:4.5 ;和/或，步骤b中二苯羟乙酸:DMAP:DCC:化合物I =DMAP =1:0.01:1.3:1.1:0.01 ;冰浴温度为0-5°C ;室温为25-30°C ;和/或化合物I1:钯炭质量比为1.7:0.02。
5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其制备步骤为: a、N-乙氧羰基托品醇的制备: 取500ml干燥的四口烧瓶，投入20g a-托品醇及200ml氯仿，升温至回流，缓慢滴加60ml氯甲酸乙酯，4h滴加完毕，有大量气泡冒出；滴加完毕后，继续回流3h后降温至室温，气相检测，a-托品醇基本反应完全，减压蒸干氯仿，得白色固体26.Sg，收率95%，GC检测含量≥ 98%，熔点:79-800C ； b、一锅煮合成N-乙氧羰基二苯羟乙酸托品酯:取500ml干燥的四口烧瓶，依次加入35gDCC (二环己基碳二亚胺)、二氯甲烷100ml，催化量DMAP (4-N, N- 二甲氨基吡啶)0.16g，冰浴条件下降温至0_5°C，缓慢滴加混合液I ;所述混合液I为二苯羟乙酸30g+ 二氯甲烷100ml，30min滴加完毕，升温至25_30°C，室温搅拌2h ;反应完毕后，抽滤，除去固体物；母液倒回瓶中，25-30°C向烧瓶中缓慢滴加混合液2 ;所述混合液2为化合物II 29g+DAMP0.16g+ 二氯甲烷100ml，30min滴加完毕；保持25_30°C保温3h，得到化合物II的二氯甲烷溶液，50ml稀盐酸水溶液洗涤，分层，有机层经无水硫酸钠除水，减压蒸干二氯甲烷，得化合物II白色固体43g;收率80%，熔点137-138? ； C、二苯羟乙酸去甲托品酯的制备: 向烘干的500ml四口烧瓶中，依次加入化合物II IOg,甲酸铵Ilg及钯炭0.2g，甲醇100ml，缓慢升温至回流8h，反应完毕后，抽滤，回收催化剂，滤液减压蒸干甲醇，残留物中加入100ml氯仿和50ml纯化水,搅拌30min ;分层,减压蒸干氯仿,残留物加入IOml乙腈，降温至0-5°C，得化合物III Ig,收率85%，即目标产物，熔点:176-178°C。
【文档编号】C07D451/10GK103772379SQ201410036063
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日
【发明者】杨大伟, 李洪程, 吕伟香, 王伟, 田梅, 王耀朋, 夏艳, 王福洲, 高东圣 申请人:寿光富康制药有限公司, 寿光永康化学工业有限公司, 潍坊和康生物技术有限公司