一种(1r,6s)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，公开了一种(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷外消旋化方法，所述方法包括：（1）在醚类溶剂或极性非质子性溶剂中，用碘单质和氧气为共氧化剂对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行氧化脱氢制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；（2）在酯类或醇类溶剂中，以Pd/Al2O3为催化剂，对所得的氧化产物催化加氢得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。本发明具有工艺简单、操作方便、反应条件温和等优点。
【专利说明】—种(1R1 6S) -8-苄基-7, 9- 二氧代-2, 8- 二氮杂双环[4, 3, O]壬烷的外消旋化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及了一种将(IR，6S)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8- 二氮杂双环[4，3，O]壬烷转化为外消旋顺式8-苄基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮杂双环[4，3，O]壬烷的方法。
【背景技术】
[0002]莫西沙星(Moxifloxacin)是德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药,商品名为“拜复乐”，是一种手性药物。该药具有超广的抗菌谱，它不仅保留了抗革兰氏需氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体等有非常强的抗菌活性，特别是对大肠杆菌、金色链霉菌等对抗生素有耐药性的菌株表现出很强的活性。在临床上，莫西沙星用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染(如:慢性支气管炎的急性发作、急性窦炎、社区获得性肺炎)、皮肤和软组织感染，并被称为“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。
[0003]莫西沙星侧链的工艺路线以2，3- 二羧基吡啶为原料，先与苄胺反应得到酰亚胺
(III)。将(III)中的吡啶单元进行催化加氢得到由(II)和(IV)组成的外消旋体。该外消旋体经酰亚胺还原、手性拆分、催化加氢脱苄基得到光学纯的莫西沙星侧链(V)。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备如式(I)所不的6-苄基-5，7- 二氧代-1，2, 3, 4-四氢-吡咯并[3，4_b]吡啶的方法，其特征在于，方法如下: 在醚类溶剂或极性非质子溶剂中，将式(II)所示的(IR，6S)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷用碘单质和氧气为共氧化剂进行氧化脱氢得到6-苄基_5，7- 二氧代-1, 2，3，4-四氢-吡咯并[3, 4-b]吡唳(I )，反应式如下:
2.根据权利要求1所述的6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在于:所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在于:所述的反应温度为10-40°C。
4.根据权利要求1所述的6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4_b]吡啶的制备方法，其特征在于:所述的碘单质的摩尔用量为(IR，6S)-8-苄基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮杂双环[4，3，O]壬烷摩尔量的1.1-1.8倍。
5.根据权利要求1所述的6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4_b]吡啶的制备方法，其特征在于:所述的反应结束后加入还原剂，其浓度为IM至饱和溶液，萃取，有机相减压浓缩回收溶剂后即得产品。
6.根据权利要求5所述的6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在于:所述的萃取过程采用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
7.—种利用权利要求1-6任一所述的6-苄基-5，7- 二氧代-1，2, 3, 4-四氢-批咯并[3，4-b]吡啶制备外消旋顺式8-苄基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮杂双环[4，3，O]壬烷的方法，其特征在于，方法如下: 在高压反应釜中，将6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3,4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(I)溶解于酯类溶剂或极性质子溶剂中，加入6-苄基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]质量5-10%的催化剂PcVAl2O3，反应温度为50-80°C，氢气压力为5_llbar，反应5-10小时，过滤去除催化剂后浓缩滤液得到淡黄色固体，即为外消旋顺式8-苄基-7，9- 二氧代-2, 8- 二氮杂双环[4, 3, O]壬烧。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述的酯类溶剂或极性质子溶剂加入的质量为6-苄基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的5_10倍。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述的催化剂PdAl2O3的质量为6-苄基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶质量的5_10%。
【文档编号】C07D471/04GK103788090SQ201410037101
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日
【发明者】陈风江, 冯高峰, 麻倩倩, 何静耀 申请人:绍兴文理学院