一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种双功能螯合剂p-SCN-NODA的制备方法。该方法是以1,4,7-三氮杂环辛烷I为原料，在有机溶液中与溴乙酸叔丁脂反应，然后将所得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基-苄基溴反应得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III，然后将产物III在三氟乙酸中脱羧基保护得产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，再在H2条件下还原得氨基产物1,4,7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V，最后产物V在SCCl2条件下反应制得双功能螯合剂p-SCN-NODA。本方法操作简单，成本低，质量稳定可控。
【专利说明】—种双功能螯合剂P-SCN-NODA的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种双功能螯合剂P-SCN-NODA的合成方法，属于医药化学【技术领域】。技术背景
[0002]双功能螯合剂是放射性核素与靶向载体连接必不可少的桥梁，在分子影像学研究中起着至关重要的作用。所谓双功能螯合剂就是同时含有两个反应基团的一类螯合剂，通常情况下反应基团是羧基和杂环上配位原子，其中羧基上连接的辅基反应基团能够与肽、蛋白中的氨基或巯基等基团定位反应形成稳定的共价键；另外杂环上配位原子易与金属核素如68Ga、64Cu等生成稳定的络合物。
[0003]p-SCN-NODA的化学名称为1，4，7_三氮杂环辛烷_1，4_ 二乙酸_7_对异硫氰基苄
基，其化学结构如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种双功能螯合剂P-SCN-NODA的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)向溶解有1，4，7-三氮杂环辛烷I的有机溶剂中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，所述溴乙酸叔丁脂与1，4，7-三氮杂环辛烷I的摩尔比为2.1:1~2.3:1，在0~30°C、搅拌条件下进行反应，反应完成后，蒸干所述有机溶剂，制备得到1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4- 二叔丁基乙酸酯II ; (2)在室温下，将摩尔比为1:1-1:1.2的1，4，7-三氮杂环辛烷-1,4-二叔丁基乙酸酯II与4-硝基苄基溴在无水乙腈中进行反应，反应完成后，蒸干无水乙腈，制备得到1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4- 二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III ; (3)将所述1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III在酸溶剂中进行脱羧基保护基团的反应，反应完成后，蒸干所述酸溶剂，制备得到1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4- 二乙酸-7-对硝基苄基IV ； (4)在10%Pd/C催化剂的存在下，用氢气还原所述1，4，7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对硝基苄基IV，制备得到1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4- 二乙酸-7-对氨基苄基V ； (5)将所述1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4-二乙酸-7-对氨基苄基V溶解于氯仿和水的混合溶剂中，加入碳酸钙，再缓慢加入硫光气，在室温、搅拌条件下进行反应，反应完成后，抽干所述混合溶剂得到粗品，所述粗品经HPLC制备分离得到所述双功能螯合剂p-SCN-NODA ；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，蒸干所述有机溶剂后，将残留物用水溶解，用0.1-1M的HCl调节pH至3.0-3.5，加入无水乙醚将杂质萃取去除，再向萃取后剩余的水相中加入0.1-1M的NaOH至溶液呈乳白色，用二氯甲烷萃取两次，对二氯甲烷萃取液进行浓缩，浓缩后的萃取液经过静置重结晶制备得到1，4，7-三氮杂环辛烧-1, 4- 二叔丁基乙酸酯II。
4.如权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，蒸干无水乙腈后，将残余物用二氯甲烷溶解，再加入无水乙醚，经过静置重结晶得到1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4-二叔丁基乙酸酯-7-对硝基苄基III ;其中所述二氯甲烷与无水乙醚的体积比为1:1 ~1:2。
5.如权利要求1-4任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸溶剂为三氟乙酸。
6.如权利要求1-5任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述Pd/C催化剂的用量为1，4，7-三氮杂环辛烷-1，4- 二乙酸-7-对硝基苄基IV的质量的2%~6%。
7.如权利要求1-6任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氢气的压力为0.1 ~0.5MPa。
8.如权利要求1-7任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述1，4，7-三氮杂环辛烷-1,4-二乙酸-7-对氨基苄基V与硫光气的摩尔比为1: 1.3~1:2.6。
9.如权利要求1-8任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述混合溶剂中氯仿和水的体积比为1:1~3:1。
10.如权利要求1-9任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述碳酸钙与1,4, 7-三氮杂环辛烷-1，4-二乙酸-7-对氨基苄基V的摩尔比为1:1.5。
【文档编号】C07D255/02GK103787998SQ201410065801
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年2月25日 优先权日:2014年2月25日
【发明者】杨敏, 陈飞, 罗世能, 潘栋辉, 徐宇平, 赵富宽, 杨润琳, 张波, 王立振 申请人:江苏省原子医学研究所