一种长春西汀相关杂质a的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明建立了一种多环吲哚生物碱原料药长春西汀相关杂质A的制备工艺，具体涉及合成原料为长春胺，涉及反应包括水解反应，温和的酯化反应。在温和条件下进行水解和乙酯化反应，产率高、副产物少。再经过分离、纯化得到长春西汀相关杂质A—长春胺酸乙酯。重量收率以起始原料长春胺计算，最好收率可达到85%以上。本方法有高原子经济型、设备简单、制备工艺绿色环保，有非常大的经济效益。
【专利说明】一种长春西汀相关杂质A的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多环吲哚生物碱原料药长春西汀相关杂质A的合成，具体涉及合成原料为长春胺，涉及反应包括水解反应，温和的酯化反应，分离、纯化得到长春西汀相关杂质A—长春胺酸乙酯。
【背景技术】
[0002]长春西汀，英文名Vinpocetine，是一种天然吲哚生物碱衍生物，最早于上世纪70年代由匈牙利大药厂开发成功，30多年的临床应用表明该药的活性好，副作用小。所以，目前在欧洲、美洲、日本和中国应用越来越广泛。作为为脑血管扩张药，长春西汀能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度,增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。另外，在美国、欧洲和日本等发达国家还是保健品重要原料，可以预防老年痴呆、记忆力衰退、听力下降等高效，其作用机理还在进一步研究。我国2010年以前原料药一直依赖进口，后来仅有东北制药有该原料药生产批文并生产。但是不能满足国内50多家制剂厂家的需求。2010年以来，国内申报长春西汀原料药和制剂厂家约30余家,进一步证明未来30年内，长春西汀的中国市场是巨大的。长春西汀原料申报的研究和长春西汀原料药质量控制需要用到长春西汀的相关杂质标准品。根据目前申报工艺，长春西汀相关杂质有四个分别是A杂长春胺酸乙酯，B杂阿扑长春胺，C杂9-甲氧基-长春西汀和D杂14-去氧长春胺酸乙酯。但是这些长春西汀相关杂质的对照品在国内没有厂家供应，只能从国外如Sigma等对照品公司进口，价格昂贵，大约在10000元人民币每10mg。所以，开发长春西汀相关杂质的制备工艺也是非常有必要的，本专利建立了长春西汀A杂即长春胺酸乙酯的高效制备方法。该方法，在普通实验室规模就可以制备出足够国内外需求的长春西汀A杂对照品，产值可达100万元人民币以上，有非常大的实用价值。
[0003]关于长春西汀相关杂质的制备方法国内外文献未见报道，但是在以长春胺半合成长春西汀工艺中，有的会产生杂质A。即长春胺酸和乙醇反应成酯和脱水，会有部分长春胺酸成酯而未脱水，从而得到长春西汀A杂。但其作为副产物出现，生成量小，难以分离得到合格的、大量的产品。为此，针对长春西汀合成的这一副反应现象，经过探讨和实验，建立了合成长春西汀A杂的新路线。
[0004]本发明创新采用一条步骤最少，工艺简单，操作容易和环保的工艺路线，以长春胺为原料，水解和乙酯化反应，使用辅料也为环保、低毒，提高了效率和产率。
[0005]本发明特征之处在于:
(I)采用了长春胺为原料半合成制备长春西汀A杂；(2)采用路线为先水解长春胺得到长春胺酸，该条件必须严格控 制，避免生成阿扑长春胺酸杂质；(3)长春胺酸再在温和条件下乙酯化，得到长春西汀A杂，其条件要求严格，避免生产杂质长春西汀。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的长春西汀A杂制备工艺路线。
【发明内容】
[0006]本发明需要解决的核心问题是创新建立长春西汀A杂的制备工艺，避免在反应过程这生成难以除去的阿扑长春胺酸和长春西汀杂质，建立环境友好、低成本、简洁的从长春胺半合成制备长春西汀A杂的实验室高效制备工艺。
[0007]本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。长春西汀A杂合成工艺路线是以长春胺为原料，在碱性环境中水解，再在酸性或者中性环境中乙酯化，完成长春西汀A杂的合成。反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下:
1、在三口瓶中，依次加入溶剂稀乙醇溶液、反应原料长春胺、碱性催化剂，使体系PH值12左右，缓慢升温至50-55 °C，反应8-10 h，薄层层析监控原料长春胺完全反应，视为水解反应完成。然后，搅拌降温至10 °C以下，以1%的稀盐酸调pH值至6，析出白色无定型固体，即为产物长春胺酸。烘干，待用；
2、在三口瓶中，搅拌降温5 °C以下，依次加入无水乙醇、酸性或者中性催化剂，搅拌均匀后，再加入干燥好的长春胺酸，该体系搅拌于30-50 °C反应2-6 h，薄层层析监控原料长春胺酸完全反应，视为乙酯化反应完成。然后降温至10 °C以下，以5%的碱溶液调反应液PH值为7左右，视为长春西汀A杂合成步骤完成；
3、将上步长春西汀A杂乙醇溶液转入浓缩瓶，减压浓缩回收乙醇。再加入一定体积的二氯甲烷和水，转入分液漏斗，二氯甲烷萃取两次后合并有机相，以无水硫酸钠干燥。再转入浓缩瓶回收二氯甲烷，得到长春西汀A杂粗品，然后加入过量乙酸乙酯加热溶解，精滤，滤液转入圆底烧瓶浓缩结晶。减压浓缩出一定体积乙酸乙酯后，搅拌降温结晶，过滤、烘干，得到长春西汀A杂精品。
[0008]本发明提供了长春西汀A杂合成工艺，以长春胺为原料，经过水解和乙酯化反应得到长春西汀A杂，反应结束进行萃取分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保。反应条件温和，有效的避免了副产物的生成，大大提高了工艺的收率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利附图】
【附图说明】
[0009]附图为长春西汀A杂半合成路线。
【具体实施方式】 [0010]在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
[0011]实施例1长春胺酸的合成
在500 mL三口瓶中，依次加入溶剂70%乙醇-水溶液300 mL、反应原料长春胺20 g、碱性催化剂无水碳酸钾10 g，使体系pH值12左右，缓慢升温至50 V，反应9 h，薄层层析监控原料长春胺完全反应，视为水解反应完成。然后，搅拌降温至10 °C以下，以1%的稀盐酸调PH值至6，析出白色无定型固体，即为产物长春胺酸。烘干，得到长春胺酸产品19.1 g待用，重量收率95.5%。[0012]实施例2长春西汀A杂的制备I
在500 mL三口瓶中，搅拌降温5 °C以下，依次加入无水乙醇300 mL、无水对甲苯磺酸1.8 g，搅拌溶解后，再加入干燥好的长春胺酸18.0 g，该体系搅拌于30 V反应6 h，薄层层析监控原料长春胺酸完全反应，视为乙酯化反应完成。然后降温至10 V以下，以5%的碱溶液调反应液PH值为7左右，视为长春西汀A杂合成步骤完成。将上步长春西汀A杂乙醇溶液转入浓缩瓶，减压浓缩回收乙醇。再加入二氯甲烷和水，转入分液漏斗萃取两次，每次加二氯甲烷150 mL，萃取后合并有机相，以无水硫酸钠干燥。再转入浓缩瓶回收二氯甲烷，得到长春西汀A杂粗品。然后加入乙酸乙酯200 mL加热溶解，精滤，滤液转入圆底烧瓶浓缩结晶。减压浓缩出100 mL乙酸乙酯后，搅拌降温结晶，过滤、烘干，得到长春西汀A杂精品
15.3 g，重量收率85.0%。
[0013]实施例3长春西汀A杂的制备2
在500 mL三口瓶中，搅拌降温15 °C以下，依次加入无水乙醇300 mL、N，N_ 二环己基亚胺5.0 g和4-二甲氨基吡唳3.5 g,搅拌溶解后,再加入干燥好的长春胺酸18.0 g,该体系搅拌于40 °C反应4 h，薄 层层析监控原料长春胺酸完全反应，视为乙酯化反应完成。即为为长春西汀A杂合成步骤完成。将上步长春西汀A杂乙醇溶液转入浓缩瓶，减压浓缩回收乙醇。再加入二氯甲烷和水，转入分液漏斗萃取两次，每次加二氯甲烷150 mL，萃取后合并有机相，以无水硫酸钠干燥。再转入浓缩瓶回收二氯甲烷，得到长春西汀A杂粗品。然后加入乙酸乙酯200 mL加热溶解，精滤，滤液转入圆底烧瓶浓缩结晶。减压浓缩出100 mL乙酸乙酯后，搅拌降温结晶，过滤、烘干，得到长春西汀A杂精品16.1 g，重量收率89.4%。
【权利要求】
1.一种以长春胺为原料，经过碱性水解和催化乙酯化反应，反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的长春西汀A杂产品。
2.根据权利1要求所述方法，其特征在于水解反应溶剂为30-95%的乙醇溶液，用量为长春胺质量的10-20倍，其中重量体积比为15倍最佳。
3.根据权利1要求所述方法，其特征在于水解反应催化剂为无水碳酸钾或者无水碳酸钠，用量为长春胺质量的0.1-1.0倍，其中以0.5倍最佳。
4.根据权利1要求所述方法，其特征在于水解反应温度为50-55°C，反应时间8-10h。
5.根据权利1要求所述方法，其特征在于乙酯化反应溶剂为无水乙醇，用量为长春胺酸质量的10-20倍，其中重量体积比为16倍最佳。
6.根据权利I要求所述方法，其特征在于乙酯化反应催化剂为对甲苯磺酸，用量为长春胺酸质量的0.05-0.20倍，或者催化剂N，N- 二环己基亚胺和4- 二甲氨基吡啶，用量为0.1-0.5倍质量。
7.根据权利I要求所述方法，其特征在于乙酯化反应温度为30-50°C，反应时间为2-6h0
8.根据权利I要求所述方法，其特征在于长春西汀A杂精制以乙酸乙酯为溶剂，析晶方式为降温搅拌结晶。
【文档编号】C07D461/00GK103833751SQ201410071157
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月1日 优先权日:2014年3月1日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:张家港威胜生物医药有限公司