4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
【专利摘要】一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。该方法先将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯加入到醚类溶剂中，然后加入锇酸钾的水溶液，最后加入氧化剂高碘酸盐的水溶液，室温条件下反应，产品不溶于溶剂，抽滤，即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品只需要水进行打浆纯化即可。本工艺较以前的工艺有很大的提高；1）几乎没有有机和无机的废弃溶剂；2）粗产品在反应后直接离心即可得到；3）纯化只需要少量水打浆用以除掉粗品中的无机盐，因此本发明的工艺更易于工业化生产，由于催化剂的重复使用，大大降低了生产成本。
【专利说明】4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯
的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，特别是涉及一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]普卡必利(prucalopride)是一种选择性5-HT4受体激动剂，其单琥拍酸盐临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名为Resolor。4_(乙酰基氨基)_2_羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯则是合成普卡必利的重要中间体。
[0003]Chem.Pharm.Bull46 (I)，42-52 (1998)报道了该中间体的制备方法，药学与临床研究2011 (4) 306-307中报道了该中间体制备的优化方法:
[0004]
【权利要求】
1.一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于:所述的合成方法包括按顺序进行下列步骤: 1)以4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯作为原料，以水和醚类作为混合溶剂，以水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，以高碘酸盐作为氧化剂，在室温下反应4-5小时，产品不溶于溶剂，然后直接抽滤，得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品； 2)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品用纯化溶剂在室温下打浆纯化，去除无机盐即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯纯品，用HPLC面积归一法检测的纯度达95%以上。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步骤I)中的醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步骤I)中的水合锇酸盐或锇酸盐选自锇酸钾、二水合锇酸钾或一水合锇酸钾，水合锇酸钾或锇酸钾与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为1:50~500。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步骤I)中的反应温度为O~60。。。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步骤I)中的高碘酸盐与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-( 2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为0.85~3.4:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步骤2)中的纯化溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
【文档编号】C07C231/12GK103804211SQ201410089946
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年3月12日 优先权日:2014年3月12日
【发明者】宋洪海, 陈伟, 黄海平, 李友峰, 林松 申请人:天津市炜杰科技有限公司