一种拉科酰胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种拉科酰胺的制备工艺，其以D-丝氨酸为起始原料，经氨基保护后进行甲基化反应，然后在羧基活化剂存在条件下与苄胺缩合，脱去氨基保护基，经酰胺化反应得到拉科酰胺，总收率达到66%以上。该方法不仅收率高，且操作简便，所得产品纯度高，尤其适合于工业化生产。
【专利说明】一种拉科酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学制药【技术领域】，具体的说，涉及一种拉科酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]拉科酰胺(Lacosamide),化学名为(R) ~2~乙酰胺基_N_苄基_3_甲氧基丙酰胺(其结构式如下所示)，由比利时优时比公司(UCB Pharma)的德国子公司SchwarzB1Sciences公司研发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。2008年9月和10月，欧盟和美国先后批准拉科酰胺上市，商品名为Vimpat。
[0003]
【权利要求】
1.一种拉科酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤: 。 1).以D-丝氨酸为原料，经氨基保护剂保护得到化合物I; 。2).将步骤I)所得化合物I无需纯化直接用于步骤2)，该化合物I经O-甲基化反应，得到化合物II ； 。3).化合物II在羧基活化剂R2Cl存在条件下反应，得到化合物III； 。 4).将步骤3)所得化合物III无需纯化直接用于步骤4)，该化合物III与苄胺反应，得化合物IV ； 。5).将化合物IV脱去保护基，得化合物V； 。 6).化合物V发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；
2.如权利要求1所述的制备方法，该方法包括如下步骤: 。0.在碱性条件下，D-丝氨酸与氨基保护剂反应得到式I化合物；
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤I)无需任何有机溶剂，所述的碱性条件，是指在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下进行，优选地，为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该碱性水溶液的浓度为3~6mol/L,更优选地为3.5-5.5mol/L。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤I)中所述酰胺化反应在O~35°C温度下进行，碱的用量是D-丝氨酸的2~3当量，氨基保护剂的用量为D-丝氨酸的1.0~1.5当量。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2)所述的甲基化反应无需任何有机溶剂和相转移催化剂。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2)中所述甲基化反应使用的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，优选硫酸二甲酯。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2)中所述甲基化反应使用的甲基化试剂的量是式I化合物的2~5当量。
8.如权利要求2所述的制备方法，其中步骤2)中所述的碱性条件，是指无机碱性物质的水溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液，优选地为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该无机碱性物质的水溶液浓度为10~50重量％，优选地为25-50重量％ ;而且，所述无机碱性物质的用量为式I化合物的2.5~8当量。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤3)中所述羧基活化反应在-10~20°C温度下进行，羧基活化剂的用量是式II化合物的1.0~1.4当量，碱的用量为式II化合物的1.1~1.5当量。
10.一种拉科酰胺的制备方法，包括以下步骤: .0.在氢氧化钠水溶液存在条件下，D-丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到式I化合物；
【文档编号】C07C231/02GK104030943SQ201410091163
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年3月12日 优先权日:2014年3月12日
【发明者】廖兴龙, 樊启海, 周熙云 申请人:重庆福安药业(集团)股份有限公司, 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司