稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法。具体地，本发明涉及具有2.7%至3.5%（w/w）之间范围内的水含量且没有残留溶剂的稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物以及其相应的制备方法。所述方法包含：(a)向表柔比星盐酸盐加入至少一种第一溶剂和至少一种第二溶剂，其中所述第一溶剂为直链或支链的C4至C5醇，且所述第二溶剂为直链或支链的C2至C3醇；(b)调节获得的溶液中的水含量在7%至12%（w/w）之间的范围内；和(c)将混合物加热至70℃至90℃的温度以允许结晶。
【专利说明】稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及稳定的表柔比星盐酸盐（即，4' -表多柔比星盐酸盐）结晶单水合物及 其相应的制备方法。更特别地，本发明涉及具有2. 7%至3.5% (w/w)水含量且没有残留溶 剂的表柔比星盐酸盐结晶单水合物。
【背景技术】
[0002] 氨茴环霉素类代表来源于链霉素属Streptomyces菌种的一类天然产生的生物活 性化合物。数种氨茴环霉素，包括道诺霉素、伊达比星、多柔比星、表柔比星和洋红霉素，临 床上被证明是有效的抗肿瘤剂，其可被用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、肺癌、和血液恶性 肿瘤例如白血病和淋巴瘤。另外，这类化合物的成员也显示在骨髓移植中和干细胞移植期 间是有用的。
[0003] 表柔比星是多柔比星的4-差向异构体并且是道诺霉素的半合成衍生物，其以下 式表不：
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备表柔比星盐酸盐结晶单水合物的方法，其包含： (a) 向表柔比星盐酸盐加入至少一种第一溶剂和至少一种第二溶剂，其中所述第一溶 剂为直链或支链的C4至C5醇，且所述第二溶剂为直链或支链的C2至C 3醇； (b) 调节步骤（a)中获得的溶液中的水含量在7%至12% (w/w)之间的范围内；和 (c) 将步骤（b)中获得的溶液加热至70°C至90°C的温度以允许结晶； 其中产生的结晶单水合物具有2. 7%至3. 5% (w/w)之间范围内的水含量且没有残留溶 剂。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中将步骤（b)中的水含量调节至8%至ll%(w/w)之 间的范围内。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一溶剂选自1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、 叔丁醇、及其混合物；且其中所述第二溶剂选自1-丙醇、异丙醇、乙醇、及其混合物。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述第一溶剂为1-丁醇且所述第二溶剂为1-丙 醇。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述第一溶剂与第二溶剂的体积比在 1:1至2:1 (v/v)之间的范围内。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中在步骤（b)的溶液中的表柔比星盐酸 盐的最终浓度在l〇g/l至l〇〇g/l之间的范围内。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中将步骤（c)中的溶液加热至75°C至 85 °C的温度。
8. 根据权利要求1至7任一项所述的方法，其进一步包含：步骤（b)中获得的溶液的 引晶以诱导结晶。
9. 根据权利要求1至8任一项所述的方法，其进一步包含：纯化步骤（c)中获得的晶 体。
10. 根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中表柔比星盐酸盐结晶单水合物的水含 量在2. 8%至3. 3% (w/w)之间的范围内。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的方法制备的表柔比星盐酸盐结晶单水合物。
12. 根据权利要求11所述的表柔比星盐酸盐结晶单水合物，其中产生的至少60%，特别 是至少80%的结晶颗粒的粒径在平均直径± 10%的范围内。
13. 根据权利要求11或12所述的表柔比星盐酸盐结晶单水合物，其中产生的结晶颗粒 的平均直径在20 μ m至50 μ m之间的范围内。
14. 根据权利要求11至13任一项所述的表柔比星盐酸盐结晶单水合物，其进一步的特 征在于下面两者之一或全部：包含在5. 1 °、9. 1 °、13. 6°、22. 1 °、22. 5°和24. 0° (每一 个±0. 2° )的平均衍射角（2 Θ )处的峰的粉末X射线衍射图谱和根据ICH指南于100°C培 养一个月后产生的多柔比星酮在0.5% (w/w)以下的热稳定性。
15. 根据权利要求11至14任一项所述的表柔比星盐酸盐结晶单水合物在制备用于预 防和治疗癌症的药物中的用途。
【文档编号】C07H1/06GK104045672SQ201410092353
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年3月13日 优先权日:2013年3月15日
【发明者】A·扎布金, V·马维思科, A·马维耶夫 申请人:赛比亚斯药业有限公司