氘代三唑仑及其制备方法

氘代三唑仑及其制备方法
【专利摘要】本发明公开氘代三唑仑及其制备方法，氘代三唑仑的制备方法，包括如下步骤：（1）将8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓加入到二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中混合，搅拌；（2）加入碳酸铯或碳酸钾作为催化剂，并加入氘代氯仿，加热至40摄氏度以上，搅拌；（3）分离得氘代三唑仑。本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。将市售非氘代三唑仑在非氘代溶剂氛围内，用少量氘代试剂做氘源，较短时间内获得氘代三唑仑，通过简单柱层析纯化后得到纯品。依据本发明制备的氘代三唑仑标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测三唑仑时使用的氘代内标物。
【专利说明】氘代三唑仑及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及一种氘代三唑仑标准品及其制备方法。【背景技术】
[0002]三唑仑为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而确保检测方法准确、可靠的手段是在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。
[0003]文献报道方法选用易吸水变质的氘代氢氧化钠和昂贵的氘代甲醇作为氘源和反应介质来制备氘代物，甚至选择叔丁醇钾极强的有机碱，该方法具有条件苛刻，成本较贵，操作繁琐等缺点。

【发明内容】

[0004]本发明目的是提供一种用作内标物的氘代三唑仑标准品及其制备方法，一方面提供一种可供分析检测用的内标物标准品；另一方面发展了一种简便低成本的氘代三唑仑制备方法。
[0005]本发明所采用的技术方案为:氘代三唑仑，如式(I )所示化合物:
【权利要求】
1.氘代三唑仑，其特征在于，如式(I)所示化合物:
2.氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三氮唑并[4，3_a][1,4]苯并二氮杂卓加入到二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，混合，搅拌； (2)加入碳酸铯或碳酸钾作为催化剂，并加入氘代氯仿，加热至40摄氏度以上，搅拌； (3)分离得如下式所示氘代三唑仑:
3.根据权利要求2所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮杂卓时，二甲基亚砜或N, N-二甲基甲酰胺的加入量为5mL-20mL。
4.根据权利要求2所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮杂卓时，碳酸铯或碳酸钾的加入量为69mg-652mg,氣代氯仿的加入量为0.5mL_3mL。
5.根据权利要求2所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中加热到60-160摄氏度。
6.根据权利要求2所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中:首先对步骤(2)中得到的混合物进行萃取，萃取剂为甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物，然后除去萃取剂，最后柱层析纯化。
7.根据权利要求6所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，柱层析的固定相为200-300目的硅胶或300-400目的中性氧化铝，流动相为二氯甲烷和甲醇的混合物或三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷与甲醇二者的体积之比的比值大于等于6且小于等于8.5，二氯甲烷与甲醇二者的体积之比的比值大于等于10。
8.根据权利要求2-7任一所述的氘代三唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (I)在带回流冷凝管的IOO mL三口烧瓶中，放入搅拌子，采用磁力搅拌，然后向三口烧瓶内加入858mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮杂卓，再加40mL 二甲基亚砜，室温搅拌17分钟使其充分溶解；(2 )再向三口烧瓶内加入粉末碳酸铯1630mg和氘代氯仿5毫升，此时将三口烧瓶用氮气置换三次，以除去三口烧瓶内空气和水分，此后三口烧瓶放置于油浴内，升温到160摄氏度，搅拌反应0.5-1小时，关闭油浴； (3)将反应烧瓶放置于室温下冷却，待冷却到室温后向三口烧瓶内加入水100毫升，此时将三口烧瓶内混合液转移到500mL分液漏斗中，并向该分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物IOOmL作为萃取剂，充分震荡摇匀后，静置分层，分出有机层后，水层继续用IOOmL萃取剂摇匀震荡萃取，如此反复萃取3次，将三次得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，干燥2小时后过滤，除去硫酸钠固体，滤液在旋转蒸发仪上减压蒸发除去溶剂，得到粘稠状淡黄色固体，室温放置2小时后成为粉末状淡黄色固体，该粉末状淡黄色固体柱层析进一步纯化，分离中性氧化铝为300-400目，流动相为三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷和甲醇二者的体积之 比的比值为6~8.5。
【文档编号】C07D487/04GK103880847SQ201410095082
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】杜鸿雁, 董颖, 栾玉静, 张蕾萍, 王瑞花, 常靖, 于忠山, 何毅, 王芳琳, 王炯, 张云峰, 侯小平, 崔冠峰 申请人:公安部物证鉴定中心