多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮及其制备方法。本发明的技术方案要点为：一种多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，结构式为：。本发明还公开了该多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法。本发明具有原料易得，路线简单，副反应少和总产率高等优点。
【专利说明】多肽缩合剂1 -羟基-1 ’ 2, 3-苯并三嗪-4 (3H)-酮及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及氨基酸多肽【技术领域】，具体涉及一种多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮及其制备方法。
【背景技术】
[0002]多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质，自从生物化学家用人工合成方法合成多肽40多年以来，伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展，多肽的研究取得了惊人的、划时代的进展。人们发现存在于生物体的多肽已有数万种，同时几乎所有细胞都受多肽调节，它涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。今后的一段时间内，人类对多肽的研究和应用将出现一个辉煌的时期。因此寻找一条更高效、简便的合成多肽的方法也变得尤为迫切。目前多肽合成中，主要采用羧基活化法来完成接肽反应，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，但是由于这些条件下，存在氨基酸消旋、反应试剂危险和制备过程复杂等缺点，逐渐被后来的缩合试剂法取代。
[0003]多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。N，N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂(J.Am.Chem.Soc.，1955，77: 1067.)，至今，DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一，但反应生成的N，N’-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。将碳二亚胺固载在高聚物上所得的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如，树脂固载的EDC(P-EDC)。这类缩合剂由于价格相对较便宜，适用于多肽的大规模制备。但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋。1966年，E.Wiinsch和F.Dress发现在DCC缩合反应中，加入羟基琥珀酰亚胺(HOSu) (Chem.Ber.，1966，99: 110.)，大大提高了多肽产率，抑制了消旋和重排反应。因此，在此基础上，人们进一步尝试并发展了一系列N-羟基衍生物，其中，1-羟基苯骈三`氮唑(HOBt)和3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮(HOOBt)较常用，HOOBt因其成本低廉和副产物少，成为理想的多肽缩合剂。
[0004]但是目前使用的HOOBt合成(CN1978436A)涉及邻氨基苯甲酸甲酯、亚硝酸钠、轻胺等有毒有害物质及重氮化反应，而且具有反应周期长、操作程序繁琐等缺点。
【发明内容】
[0005]本发明解决的技术问题是提供了一种多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_ 酮。
[0006]本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、易于控制且产率较高的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮的制备方法。
[0007]本发明的技术方案为:多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，其特征在于所述的多肽缩合剂1-羟基_1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的结构式为:
【权利要求】
1.多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，其特征在于所述的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的结构式为:
2.—种权利要求1所述的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的制备方法，其特征在于分步合成法是先由邻硝基苯甲酸甲酯与肼类化合物合成邻硝基苯甲酰肼，分离出的邻硝基苯甲酰肼在碱存在下发生分子内关环生成1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，具体包括以下步骤:(I)依次在反应容器中加入溶剂、邻硝基苯甲酸甲酯和肼类化合物，回流条件下反应5-30min生成邻硝基苯甲酰肼，分离出邻硝基苯甲酰肼；(2)依次在反应容器中加入溶剂、步骤(1)制得的邻硝基苯甲酰肼和碱，回流条件下反应4-8h，制得多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇，所述的肼类化合物为水合肼、硫酸肼或盐酸肼，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾或碳酸钠。
3.—种权利要求1所述的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于一锅法是将邻硝基苯甲酸甲酯、肼类化合物和碱在溶剂中反应生成1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，具体合成步骤如下:在反应容器中依次加入溶剂、邻硝基苯甲酸甲酯、肼类化合物和碱，回流条件下反应4-8h，制得多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇，所述的肼类化合物为水合肼、硫酸肼或盐酸肼，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于:所述的1_羟基_1，2，3-苯并二嗪-4 (3H)-酮的制备过程中各物料的物质的量之比为η (邻硝基苯甲酸甲酯):η (肼类化合物):η (碱)=1:1-1.2:0.1-0.3。
5.根据权利要求2或3所述的多肽缩合剂1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3Η)-酮的制备方法，其特征在于:所述的1-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3Η)-酮的制备过程中的主要反应方程式为:
【文档编号】C07D253/08GK103864705SQ201410107425
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】姜玉钦, 何兴, 张玮玮, 李幸娟, 过治军, 任保齐, 胡志国, 徐桂清, 李伟 申请人:河南师范大学