一种长春西汀半合成新合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明是长春西汀半合成工艺，一锅法经过水解、脱水和乙酯化反应得到长春西汀，反应结束进行萃取分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。本方法反应步骤少，工艺流程简洁，长春西汀产率高，设备简单，生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利说明】一种长春西汀半合成新合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有良好生理活性的吲哚类生物碱药物长春西汀的半合成，具体涉及合成原料为长春胺，涉及反应包括水解和酯化反应，一锅法制备得到长春西汀。
【背景技术】
[0002]长春西汀，英文名Vinpocetine，即阿扑长春胺酸乙酯，是一种多环吲哚类活性生物碱，是目前国内治疗心脑血管疾病一线用药。目前国内有片剂和针剂两种剂型，注射用长春西汀在国内销量最好，效果最佳。作为脑血管扩张药，长春西汀能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。另外，在美国、欧洲和日本等发达国家还是保健品重要原料，可以预防老年痴呆、记忆力衰退、听力下降等高效，其作用机理还在进一步研究。在发挥良好治疗和预防作用的同时，该药物代谢产物对身体无伤害，也没有体内残留问题。所以，随着中国老年化社会程度加剧，该药物将在未来20-30年内在我国有黄金销售期。所以，开发一种长春西汀高产率、低成本的生产工艺，是十分必要的。
[0003]关于长春西汀以及其相关中间体长春胺、长春布宁和它波宁等制备，国内外文献报道很多，其中95%以上为国外报道。归纳可行的制备方法有两条主要路径，第一条为以色氨为起始原料，经过八氢吲哚并(2，3-a)喹嗪衍生物，再合成长春西汀(W0 2010/034647Al-X Oppolzer, Helv.Chim.Acta, 1977，60 (5): 1801-1809 ;徐继有，朱淬砺.脱水长春胺乙酯的全合成[J].上海第一医学院学报，1984，11 (3):230-232 ;王小勇，蔡安安，游懿等.长春西汀中间体-1-(2' ,2' - 二羧乙酯乙基)-1_乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-A氢吲哚(2，3-a)喹嗪的合成[J].精细化工中间体，2010，40(2):35- 37)。该路径，反应步骤长，使用原料复杂，产生副产物多，同时还有手性分离过程，造成质量和成本难以控制，不适于工业化大生产。第二条路径为以长春胺为原料半合成，其中长春胺可以从小蔓长春花提取分离纯化，也可以用马铃果提取中间体它波宁半合成得到。大概步骤为长春胺水解、脱水和乙酯化，长春胺脱水、水解和乙酯化，长春胺酯交换和脱水等(联邦德国专利DE 10311850 Al，西班牙专利ES 2 052 449，法国专利72.25725)。第二条路径反应步骤短，操作简单，工艺流程更好控制，但 是，目前长春胺原料价格较高，从而导致各厂家该工艺生产长春西汀成本仍然较高。
[0004]综上制备工艺，第一路径步骤冗长、长春西汀产率低、副产物多、污染大、操作复杂，使得产品最终成本高，没有市场竞争性。第二路径，由于长春胺价格高，总产率不高，也使得最终长春西汀成本过高。
[0005]为了克服以上工艺的缺点，本发明创新采用一条步骤最少，工艺简单，操作容易和环保的工艺路线，以长春胺为原料，一锅法完成水解、脱水和乙酯化反应，使用辅料也为环保、低毒，减少了中间处理过程，提高了效率和产率。
[0006]本发明与上述方法不同特征之处在于:(1)采用了新的一锅法工艺，使得在制备路线相同的基础上，减少处理缓解，提高了总收率。(2)反应辅料采用了价格便宜，条件温和的试剂。(3)—锅法减少了反应出料，更有利于操作人员健康保护，工艺绿色环保。(4)该方法相对于其他长春胺半合成长春西汀方法，条件更温和，杂质更少，产品质量更好。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
【发明内容】
[0007]本发明需要解决的核心问题是克服国内外现有长春西汀制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从长春胺半合成制备长春西汀的工业化生产工艺。
[0008]本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图，长春西汀合成工艺路线是以长春胺为原料，在强碱环境中水解、脱水，再在强酸环境中乙酯化，完成长春西汀的合成。反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下:1、在反应釜中，依次加入溶剂无水乙醇、反应原料长春胺、强碱催化剂，使体系PH14值左右，缓慢升温至60-70 °C，反应3-5 h，薄层层析监控原料长春胺完全反应，视为水解反应完成，生成产物为长春胺酸和脱水长春胺酸混合物。2、在反应釜中，搅拌降温10 °C以下，加入冰醋酸调PH值12左右，再升温至回流，反应2-4 h，薄层层析监控长春胺酸点不多于5%，视为脱水反应完成。得到以脱水长春胺酸为主的产物。3、在反应釜中，搅拌降温10 °C以下，加入计算量的醋酸酐和生成的水反应、加入计算量的冰醋酸调PH值，搅拌反应I h，体系pH值为7左右。再加入强酸至pH值2-3，然后升温至65-75 °C反应6_8 h，薄层层析监控原料脱水长春胺酸中间体完全反应，视为乙酯化反应完成。该体系搅拌降温10 °C以下，以30%的强碱溶液调反应液PH值为7左右，视为长春西汀合成步骤完成。4、将上步长春西汀乙醇溶液转入浓缩器，减压浓缩回收乙醇。 再加入一定体积的二氯甲烷和水，转入萃取罐，二氯甲烷萃取两次后合并有机相，以无水硫酸钠干燥。再转入带搅拌浓缩器回收二氯甲烷，得到长春西汀粗品，然后加入过量无水乙醇加热溶解，精滤，滤液转入带浓缩器结晶罐。减压浓缩出一定体积乙醇后，搅拌降温结晶，过滤、烘干，得到长春西汀精品。
[0009]本发明提供了长春西汀合成工艺，以长春胺为原料，经过水解、脱水和乙酯化反应得到长春西汀，反应结束进行萃取分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利附图】
【附图说明】
[0010]附图为长春西汀半合成路线。
【具体实施方式】
[0011]在下面的实施例中进一步说明了本发明，但并不限制本发明的范围。
[0012]实施例1长春西汀合成
在500 L反应釜中，在反应釜中，依次加入溶剂无水乙醇200 L、反应原料长春胺50 kg、催化剂乙醇钠3.0 kg，使体系pH14值左右，缓慢升温至70 V，反应3 h，薄层层析监控原料长春胺完全反应，视为水解反应完成，生成产物为长春胺酸和脱水长春胺酸混合物。继续在同一反应釜中，搅拌降温10 °C以下，加入冰醋酸调pH值12左右，再升温至回流，反应2-4h，薄层层析监控长春胺酸点不多于5%，视为脱水反应完成。得到以脱水长春胺酸为主的产物。继续在同一反应釜中，搅拌降温10 °C以下，加入醋酸酐14.5和生成的水反应，然后加入冰醋酸调pH值，搅拌反应I h，体系pH值为7左右。再加入浓硫酸调pH值2左右，然后升温至65-75 °C反应6-8 h，薄层层析监控原料脱水长春胺酸中间体完全反应，视为乙酯化反应完成。该体系搅拌降温10 °C以下，以30%的氢氧化钠溶液调反应液pH值为7左右，视为长春西汀合成步骤完成。
[0013]实施例2长春西汀分离、纯化
将合成步骤得到长春西汀乙醇溶液转入浓缩器，减压浓缩回收乙醇。再加入200 L 二氯甲烷和200 L水，转入萃取罐进行萃取分离，二氯甲烷萃取分离两次后合并有机相，以无水硫酸钠干燥。再转入带搅拌浓缩器回收二氯甲烷至干，得到长春西汀粗品。然后加入450L无水乙醇加热溶解，精滤，滤液转入带浓缩器结晶罐。减压浓缩出300 L乙醇后，搅拌降温至10 1:以下结晶2 h，过滤、烘干，得到长春西汀精品43.2 kg，重量收率为86.4%。HPLC检测纯度99.3%，外标法测得 含量99.5%。
【权利要求】
1.本发明要求保护一种以长春胺为原料，一锅法经过水解、脱水和乙酯化反应得到长春西汀，反应结束进行萃取分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品的合成工艺。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于水解、脱水和乙酯化反应在同一反应釜中进行，反应溶剂为无水乙醇，溶剂量为长春胺原料的4-8倍。
3.根据权利I要求所述方法，其特征在于水解反应催化剂为甲醇钠和乙醇钠中的一种，用量为使水解体系PH保持在14左右，反应温度在60-70 V，反应时间3-5 h。
4.根据权利I要求所述方法，其特征在于脱水反应体系pH值以醋酸调至12左右，并加热回流反应，反应时间2-4 ho
5.根据权利I要求所述方法，其特征在于乙酯化反应在强酸体系中完成，pH值以强酸调至2-3，其中强酸包括浓硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和甲磺酸。
6.根据权利I要求所述方法，其特征在于萃取分离以二氯甲烷和水进行分离，二氯甲烷萃取二次，合并，干燥、浓缩得到长春西汀粗晶。
7.根据权利I要求所述方法，其特征在于长春西汀精制以无水乙醇为溶剂，析晶方式为浓缩除去2/3体积乙醇后，降温降温至10 °C以下，搅拌结晶2 h，过滤、烘干，得到长春西 汀精品。
【文档编号】C07D461/00GK103880838SQ201410116247
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:张家港威胜生物医药有限公司